编者按

1968年法国学者Jean Berger首次描述IgA肾病，自此开启了该领域的科学探索之路。如今，历经逾半个世纪的艰辛摸索，IgA肾病无论在发病机制还是治疗方法上，都取得了诸多重要进展。近日，发表于《医药》期刊（Medicina）的一篇综述文章，对IgA肾病各种治疗方法进行了全面阐述[1]。其中，肠道黏膜B细胞免疫调节剂——布地奈德肠溶胶囊（耐赋康?，Nefecon）被视为新兴的对因治疗药物，完全不同于传统的全身激素疗法，在IgA肾病治疗中地位凸显，或将推动该领域治疗格局发生重大变革。

01IgA肾病概述及作用机制：“四重打击”学说奠定药物研发基础

IgA肾病是临床上最常见的原发性肾小球疾病，以肾小球系膜区IgA沉积为特征。在诊断后10~20年之内，约20%~40%的IgA肾病患者会进展至终末期肾病（ESRD）[2-4]，需要透析或肾移植。自IgA肾病被医学界描述和命名以来已有55年之久，但发病机制仍未完全阐明。近20年来，随着在IgA肾病患者体内发现特异性黏膜免疫调节异常、半乳糖缺陷型IgA1分子（Gd-IgA1）及Gd-IgA1免疫复合物，人们对IgA肾病的发病机制有了飞跃进展， “四重打击”学说由此发展而来，成为目前国际上公认的IgA肾病发病机制。

该综述以图文形式生动讨论了Gd-IgA1和“四重打击”学说（图1）。简单来说，多重打击学说认为Gd-IgA1的生成是IgA肾病发病的源头，即第一重打击，Gd-IgA1由肠道、扁桃体黏膜生成并进入血循环，其中回肠包括派尔集合淋巴结部位的黏膜B细胞是Gd-IgA1分子的主要生成部位；随后机体产生识别Gd-lgA1的lgG自身免疫抗体（第二重打击），并与Gd-lgA1形成循环免疫复合物（第三重打击），免疫复合物最终沉积在肾脏，诱发局部炎症和免疫反应，引起肾小球损伤（第四重打击）。临床上可表现为血尿、蛋白尿和肾功能下降等。

图1. IgA肾病发病机制的“四重打击”学说

该综述强调，对于IgA肾病自身免疫发病机制的理解为针对不同靶点的药物研发铺平了道路，包括免疫反应、黏膜免疫、肾脏炎症和补体激活等。也正是基于此，近年来开发了多种有潜力的新型治疗药物，处于临床前、临床试验等不同临床研发阶段，有的新型药物已获批上市、造福患者，如布地奈德肠溶胶囊。图1也标出了各靶点相应的治疗药物。

02、IgA肾病治疗方法一览：从传统标准治疗到新型疗法，临床可用选择越来越多

由于IgA肾病发病机制复杂，涉及因素较多，有多重机制和途径共同参与，因此治疗方法也多种多样。该综述通过检索截至2023年7月13日发表的IgA肾病治疗相关文献，主要介绍了目前临床可用的几种治疗方法及其循证医学证据。

肠道黏膜B细胞免疫调节剂

布地奈德肠溶胶囊（耐赋康?）通过迟释和缓释双重创新制剂工艺，精准释放于回肠末端派尔集合淋巴结处，调节肠道黏膜B细胞活性，作用于IgA肾病发病机制的上游阶段，从而真正实现对因治疗。该药最早于2021年11月获得美国FDA批准用于有进展风险的IgA肾病患者，以减少蛋白尿；并于2023年12月获得FDA完全批准，适于有进展风险的IgA肾病患者，减少肾功能减退，且无基线蛋白尿水平限制。 

在循证证据方面，该综述主要纳入布地奈德肠溶胶囊的IIb期临床研究（NEFIGAN）和III期临床研究（NefIgArd）。NefIgArd研究2年完整结果已于2023年9月发表于《柳叶刀》杂志，证实布地奈德肠溶胶囊显著改善IgA肾病患者肾功能，延缓估算肾小球滤过率（eGFR）下降，降低蛋白尿，减少血尿，且安全性良好[5]。基于NefIgArd研究结果，推测布地奈德肠溶胶囊治疗显著延迟IgA肾病患者进展至肾衰竭的时间达12.8年[6]。

该综述还强调了布地奈德肠溶胶囊的药代动力学特点，在口服和吸收后，布地奈德肝脏首过代谢率约90%，主要生成两种代谢产物16α-羟基泼尼松龙和6β-羟基布地奈德，二者的皮质类固醇活性不到布地奈德的1%[7]。这些特点有助于最大限度地减少全身不良反应。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂

RAAS系统在维持血压和容量平衡方面发挥着重要作用，RAAS抑制剂可通过降低肾小球静水压来减缓肾病进展。该综述纳入RAAS抑制剂治疗IgA肾病的8篇文章，其结果一致支持ACEi/ARB有助于减少尿蛋白、保护肾功能。长久以来，RAAS抑制剂是指南推荐、临床普遍使用的IgA肾病标准支持治疗。

钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂

SGLT2抑制剂是近年来被证实具有肾脏保护作用的新型降糖药物，且无论患者是否合并糖尿病均可带来肾脏获益。DAPA-CKD研究亚组分析证实，对于IgA肾病患者，达格列净可显著延缓肾功能下降及进展为ESRD的风险，并减少蛋白尿[8]。EMPA-KIDNEY研究进一步佐证了SGLT2抑制剂对于IgA肾病的潜在有益作用[9]。

糖皮质激素

全身激素在临床上应用已久，可通过抗炎和免疫抑制来发挥肾脏保护作用，但在IgA肾病治疗效果上仍存在争议。该综述纳入的全身激素治疗IgA肾病的多中心RCT研究主要包括：免疫抑制疗法对比支持疗法治疗IgA肾病（STOP）研究和Testing/Testing 2.0研究。欧洲多中心STOP研究3年随访结果显示，在支持治疗基础上联合全身激素免疫抑制治疗，未能降低完全临床缓解（蛋白尿<0.2 g/d和肾功能稳定）的主要终点风险，且全身激素治疗显著增加感染、体重增加等不良事件风险[10]。Testing/Testing 2.0研究分别在中国和国际多中心开展，其结果支持对于有进展风险的IgA肾病患者，口服甲泼尼龙较安慰剂显著延缓肾功能下降、肾衰竭或肾病死亡风险，但同时也增加严重不良事件风险[11,12]。因此，2021年KDIGO指南建议应更关注全身激素的安全性问题，个体化讨论激素风险和获益[13]。

扁桃体切除术

IgA肾病患者在急性扁桃体感染后通常会表现出肉眼血尿，因此有学者主张扁桃体切除术作为IgA肾病的治疗方法之一。但关于这种疗法的争议较大，目前有利证据主要来自日本研究，在日本扁桃体切除术被获批用于与激素冲击疗法联合治疗IgA肾病。因此，2021年KDIGO指南仅建议日本IgA肾病患者可考虑使用这种方法[13]。

除以上几种临床可及的治疗方法外，该综述还展望了一些有潜力的在研药物，针对IgA肾病不同治疗靶点，包括增殖诱导配体（APRIL）、浆细胞、补体系统、内皮素等。该综述最后将IgA肾病治疗方法归纳为免疫和非免疫两大类。尽管目前关于IgA肾病的发病机制尚未完全阐明，但在医学界发现该病逾半个世纪以来，治疗方法正朝着疗效更佳、副作用更小的方向不断进步，其中布地奈德肠溶胶囊就是一个重要突破。 

03、聚焦布地奈德肠溶胶囊：治疗IgA肾病临床优势凸显，应用前景广阔

需要强调的是，虽然布地奈德肠溶胶囊的成分为糖皮质激素，但特殊剂型和作用靶点使其完全不同于全身激素（表1）。布地奈德肠溶胶囊作为肠道黏膜B细胞免疫调节剂，是IgA肾病的创新疗法，作用于“四重打击”源头，主要在第一重打击发挥作用，临床疗效确切，安全性高，已于2023年11月在中国大陆获批上市。相比之下，全身激素主要通过肾脏局部抗炎，作用于四重打击的下游阶段，虽可在一定程度上减少蛋白尿，但在延缓肾功能下降的疗效方面存在争议，而且安全性是临床一大顾虑，可能导致上呼吸道感染、股骨头坏死、消化道出血等严重不良反应，因此一直未在国内获批IgA肾病适应症。

表1. 布地奈德肠溶胶囊和全身激素的对比

基于布地奈德肠溶胶囊的独特作用机制以及临床疗效和安全性优势，近期国际顶级期刊《自然》子刊Nature Reviews Disease Primers（IF=81.5）发布KDIGO指南优化后的治疗策略，推荐布地奈德肠溶胶囊优先/替代于全身激素类药物用于治疗IgA肾病[14]，助力实现去激素化治疗和对因治疗。让我们期待将来有更多研究证据和指南更新发布，为临床实践中更好地应用布地奈德肠溶胶囊以造福患者提供支持和指导。

机不可失！“保肾赋康援助项目（二期）”帮助您早用药、早获益

布地奈德肠溶胶囊（耐赋康?）已在中国大陆获批上市，预计于2024年4月之后正式进入临床使用。为帮助患者解决无法持续用药以及更多患者急需用药的现状，中国初级卫生保健基金会发起了“保肾赋康援助项目（二期）”，旨在为中国大陆地区公民在中国澳门自行使用布地奈德肠溶胶囊的患者提供资金援助！符合项目援助条件的IgA肾病患者，自用1盒布地奈德肠溶胶囊，可获得30000元公益援助金（含交通、就医等）。项目开展时间为2023年12月至2024年3月，项目援助资金发放完毕，项目将自动终止。

该项目落地澳门镜湖医院，长期以来中国澳门与瑞金医院一直保持学术交流合作关系，拥有使用布地奈德肠溶胶囊的临床经验，且申请流程快捷高效，患者可尽早用药、尽早获益。对于符合援助条件的IgA肾病患者请抓住这个宝贵机会，通过基金会申请赴澳门，可实现治疗和旅游一箭双雕哦！

参考文献
1. Shimizu Y, et al. Medicina(Kaunas). 2023 Dec 27; 60(1):54. doi: 10.3390/medicina600100542024.
2. Manno C, et al. Am J Kidney Dis. 2007; 49: 763-775.
3. Berthoux FC, et al. Semin Nephrol. 2008; 28: 4-9.
4. Moriyama T, et al. PLoS ONE. 2014; 9: e91756.
5. Lafayette R, et al. Lancet. 2023;402 (10405): 859-870.
6. Jonathan B, et al. Modeling Based on NefIgArd Two-Year eGFR Total Slope Predicts Long-Term Clinical Benefit of Nefecon in a Real-World IgA Nephropathy (IgAN) Population. Presented at ASN 2023, SA-PO886.
7. Edsb?cker S, et al. Clin Pharmacokinet. 2004; 43: 803-821.
8. Wheeler, DC, et al. Kidney Int. 2021; 100: 215-224.
9. Fernández-Fernandez B, et al. Kidney J. 2023; 16: 1187-1198.
10. Rauen T, et al. N Engl J Med. 2015 Dec 3;373(23):2225-36.
11. Lv J, et al. JAMA. 2017; 318: 432-442.
12. Lv J, et al. JAMA. 2022;327(19):1888-1898.
13. KDIGO Glomerular Diseases Work Group. Kidney Int. 2021 Oct;100(4S): S1-S276.
14. Stamellou E, et al. Nat Rev Dis Primers.2023 Nov 30;9(1):67. doi: 10.1038/s41572-023-00476-9.