编者按

第61届欧洲肾脏协会年会（ERA 2024）已于2024年5月23在瑞典首都斯德哥尔摩盛大开幕，开启为期4天的真正的科学和临床实践的学术盛宴。在此次大会上，IgA肾病作为世界范围内最常见的原发性肾小球疾病，无疑是此次大会的焦点，相关研究摘要约90篇，以口头报道、自由交流和e-poster形式呈现，还有多场专题会，阐述和探讨IgA肾病的诊疗现状和进展。

在大会现场，本刊记者对浙江大学医学院附属第二医院马坤岭教授和浙江大学医学院附属邵逸夫医院吴俊男教授围绕IgA肾病未被满足的治疗需求、治疗相关最新进展以及布地奈德靶向缓释胶囊（耐赋康®）在治疗中的地位等热点话题进行专访，跟着小编一起看看吧。

IgA肾病存在巨大的未被满足的治疗需求，期待对因治疗药物

《肾医线》：您既往在临床上是如何治疗IgA肾病的？您认为还有哪些未被满足的治疗需求？

马坤岭教授：IgA肾病是慢性原发性肾小球肾炎的常见类型，约占50%以上。过去临床上是采取综合措施管理IgA肾病，包括生活方式干预和以血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）这类药物为主的治疗手段，当患者伴有大量蛋白尿时，则会联合激素免疫制剂治疗。近几年我认为IgA肾病在治疗上取得了很大进展，如除了ACEi/ARB以外，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SLGT2i）也已在临床应用，以降低蛋白尿，延缓IgA肾病的进展。然而，不少患者仍有疾病进展风险，我们需要联合其他新的治疗药物，以期进一步降低蛋白尿，延缓肾功能下降。目前，这类群体较庞大，是临床工作面临的挑战。

布地奈德靶向缓释胶囊走在IgA肾病治疗的前沿

《肾医线》：此次大会上公布了多项IgA肾病治疗相关的最新研究，请您简单梳理一下。

马坤岭教授：在此次ERA年会上，我观察到IgA肾病受到了广大肾脏病工作者和研究者的广泛关注，比如我了解到布地奈德靶向缓释胶囊就带来了两项令人兴奋的研究结果。其中一项真实世界研究纳入欧洲15例IgA肾病患者，结果显示，布地奈德靶向缓释胶囊治疗3个月后估算肾小球滤过率（eGFR）有获益，且对这些有进展风险的IgA肾病患者早诊断、早治疗，eGFR可以获得更大的收益[1]。另一项与sparsentan间接比较的研究显示，IgA肾病患者使用布地奈德缓释胶囊治疗9个月带来的eGFR较sparsentan治疗2年的获益更显著[2]（图1）。总之，这些最新研究结果值得我们去关注，也有利于我们今后在临床上推广应用。

图1. 两组在9、12和24个月时的eGFR绝对变化的平均差异

吴俊男教授：此次ERA大会上公布了一系列新型药物治疗IgA肾病的研究，我简单总结如下：首先，一项研究显示布地奈德靶向缓释胶囊16 mg/d治疗9个月与用sparsentan 400 mg/d连续治疗2年相比，eGFR获益更大。另一项真实世界研究显示，布地奈德靶向缓释胶囊治疗3个月后eGFR有获益，尤其肾活检诊断4年内、基线eGFR>60 ml/（min·1.73 m2）的患者eGFR获益更大。布地奈德靶向缓释胶囊作为一种肠道黏膜免疫调节剂，精准释放于回肠末端派尔集合淋巴结处，调节肠道黏膜B细胞活性，减少诱发IgA肾病的半乳糖缺乏型IgA1（Gd-IgA1）产生，直击病因，从而实现从源头上治疗IgA肾病。

其次，Iptacopan是一种补体系统调节因子B靶向抑制剂（中国尚未获批），其APPLAUSE-IgAN研究显示，与安慰剂相比，Iptacopan治疗9个月时尿蛋白-肌酐比（UPCR）显著降低38.3% (95% CI：26.0%~48.6%，P<0.0001），治疗出现的严重不良事件发生率为8.1%，安慰剂组为5.0%[3]。再有，Ravulizumab是一种长效补体C5抑制剂，此次大会公布了其治疗IgA肾病的关键III期研究设计，共同的主要终点为第34周时UPCR较基线的变化及106周内的年化总eGFR斜率[4]。最后，我还关注到靶向B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）（BLyS/APRIL）的双靶点抑制剂Atacicept的ORIGIN 2b期研究结果显示，Atacicept有效降低IgA肾病患者蛋白尿和血尿，维持eGFR稳定。其全球Ⅲ期随机对照试验（RCT）正在进行中[5-6]。

IgA肾病治疗刻不容缓，布地奈德靶向缓释胶囊早治、早获益

《肾医线》：然而越来越多的证据显示，即使蛋白尿<1 g/d，IgA肾病也具有很高的进展风险，预后不良。那么应何时启动布地奈德靶向缓释胶囊（耐赋康®）治疗？

吴俊男教授：2023年底发表Nature Reviews Disease Primers杂志（2022年影响因子高达81.5）一篇综述在2021版改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南基础上对IgA肾病的诊疗流程进行改良。改良流程建议，IgA肾病患者经支持治疗约90天后进行再次评估，对于蛋白尿<0.75 g/d的患者建议继续支持治疗，而对于蛋白尿>0.75 g/d的患者（慢性肾脏病进展高风险）建议在优化支持治疗基础上考虑联合其他治疗措施。无论患者eGFR情况如何，布地奈德靶向缓释胶囊都是优选联合治疗方案（图2）。该改良指南还强调IgA肾病患者尽量避免使用普通激素[7]。

图2. IgA肾病的改良KDIGO治疗流程

另外，在今年世界肾脏学大会（WCN）上公布的分析结果显示，在2年的研究期间，对于接受支持治疗后基线UPCR<0.8 g/g的患者，布地奈德靶向缓释胶囊治疗9个月的eGFR获益可持续至起始用药后18个月。该结果表明9个月的布地奈德靶向缓释胶囊治疗在UPCR<0.8 g/g的患者中同样具有显著的eGFR获益且有临床意义（图3）。因此，在IgA肾病自然病程早期，即不可逆肾纤维化发生之前，采用积极的对因疗法进行早期干预可能特别有效[8]。

图3. UPCR<0.8 g/g的亚组中，布地奈德肠溶胶囊较安慰剂延缓eGFR下降

布地奈德靶向缓释胶囊改变当前治疗格局，未来可期

《肾医线》：全球首个对因治疗药物布地奈德靶向缓释胶囊（耐赋康®）已在多个国家成功获批，您认为它在治疗IgA肾病中的应用前景如何？

马坤岭教授：从前期的一系列研究结果可以看出，布地奈德胶缓释胶囊治疗IgA肾病的疗效确切，因此我非常期待它能在我国中国IgA患者中得到广泛应用。

吴俊男教授：布地奈德靶向缓释胶囊是全球首个对因治疗IgA肾病的药物，关键研究结果显示，布地奈德靶向缓释胶囊显著延缓eGFR下降的速度，显著延缓中国患者肾功能恶化达66%（全球患者肾功能恶化减少约50%）。在众多的研发药物中，布地奈德靶向缓释胶囊是迄今唯一可观察到显著延缓IgA肾病患者eGFR下降的药物，具有确证的肾功能保护作用，同时，也是第一个可以改变IgA肾病疾病进程的药物，推测能将疾病进展至透析或肾移植的时间推迟12.8年[9]（图4）。这些确凿的证据奠定了布地奈德靶向缓释胶囊在IgA肾病治疗中不可或缺的地位。随着新药物不断被研发出来，未来的治疗策略将以布地奈德靶向缓释胶囊为一线基础治疗，联合其他靶点药物，共同管理IgA肾病患者。

图4. 建模分析预测布地奈德靶向缓释胶囊推迟疾病发展至肾衰竭的时间达12.8年

总结

自去年NefIgArd研究在《柳叶刀》见刊以来，IgA肾病的全球首个对因治疗药物布地奈德靶向缓释胶囊已引起临床医生的广泛关注，也使患者重拾攻克疾病的信心。在去年ERA年会、美国肾脏病学会年会（ASN 2023）和今年世界肾脏病大会（WCN 2024）上，布地奈德靶向缓释胶囊都有不同的新证据呈现。在此次大会上布地奈德靶向缓释胶囊最新研究数据显示，布地奈德靶向缓释胶囊治疗9个月的eGFR获益显著优于sparsentan持续治疗2年，为临床用药再添新证。另一项真实世界研究显示，对于肾活检诊断4年内、eGFR>60 ml/（min·1.73 m2）的患者可以从布地奈德靶向缓释胶囊治疗中获益更多，为早期应用提供也有利的支持证据。我们期待IgA肾病患者尽早加入治疗中来，共同守护其肾脏健康。

专家简介

马坤岭 教授

浙江大学医学院附属第二医院肾内科主任

英国伦敦大学医学博士，主任医师，教授，博士生导师

浙江省预防医学会理事、肾脏病预防与控制专委会主任委员

中国药理学会肾脏药理专委会常务委员、中国病理生理学会肾脏病理生理专委会委员、中国生理学会肾脏生理专委会委员

中国生物化学与分子生物学会脂质与脂蛋白专业委员会委员

中国老年医学会肾脏病学分会常务委员

中国初级卫生保健基金会肾脏病防治公益基金专业委员会委员

中国医药教育协会临床肾脏病学专委会委员

中国非公立医疗机构协会肾脏病透析专业委员会委员

中华医学会肾脏病专科分会第10届青年委员

国家自然科学基金通讯评议专家，教育部学位论文评审专家，科技部项目评审专家，Cardiovascular Diabetology杂志副主编

主要从事糖脂代谢紊乱介导的靶器官损害机制研究，近年来先后主持国家自然科学基金6项，省部级课题7项，获教育部自然科学奖一等奖、教育部科技进步奖二等奖、中华医学科技奖三等奖、华夏医学科技奖三等奖、浙江省科技进步奖一等奖、江苏省医学科技奖二等奖，江苏省科技进步奖二等奖，南京市科技进步奖二等奖等政府奖励9项。以第一或通讯作者在Hepatology、J Am Soc Nephrol、Cardiovasc Res等国际著名杂志累计发表SCI收录论文47篇。

吴俊男 教授

浙江大学医学院附属邵逸夫医院肾内科副主任（主持工作）；

南京大学医学博士，美国宾夕法尼亚大学博士后，浙江大学“百人计划”研究员，博士生导师；

主要从事肾脏足细胞生理病理机制研究以及腹膜透析相关危险因素临床研究；

科技部“常见多发病”国家重点研发计划项目负责人；

浙江省数理学会肾脏病专业委员会副主任委员，浙江省预防医学会肾脏疾病预防与控制委员会副主任委员。

作为第一作者或者通讯作者在Immunity, JCI, JASN等杂志发表SCI论文30余篇；

主持科技部国家重点研发计划，国家自然科学基金以及浙江省自然科学基金重点项目等；

荣获江苏省科技进步一等奖，中国中西医结合学会科学技术奖一等奖等。

参考文献

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1.Keskinis C, et al. #1165-Targeted-release budesonide can preserve the glomerular filtration rate in patients? diagnosed with IgA nephropathy after 3 months of administration. Presented at ERA 2024.

2.Reich H,et al. #2459-Matching-adjusted indirect comparison of eGFR in patients with immunoglobulin A nephropathy treated with Nefecon (TRF budesonide) or sparsentan. Presented at ERA 2024.

3.Perkovic V, et al. #456-Efficacy and safety of iptacopan in patients with primary IgA nephropathy: Interim 

analysis results of the Phase 3 APPLAUSE-IgAN study. Presented at ERA 2024.

4.Trimarchi H, et al. #1021-A phase 3 randomized controlled trial of ravulizumab in adult patients with IgA nephropathy. Presented at ERA 2024.

5.Floege J, et al. #123-Impact of Atacicept on Hematuria in IgA Nephropathy: Post-Hoc Analysis of the Phase 2b ORIGIN Study. Presented at ERA 2024.    

6.Lafayette R，, et al. #812-Phase 2b ORIGIN Study Open Label Extension with Atacicept in Patients with IgA Nephropathy and Persistent Proteinuria: Week 72 Interim Analysis. Presented at ERA 2024.

7.Stamellou E, et al. Nat Rev Dis Primers.?2023 Nov 30;9(1):67. doi: 10.1038/s41572-023-00476-9.

8.Barratt J, et al. WCN24-1777-Nefecon TREATMENT PROVIDES KIDNEY BENEFITS FOR PATIENTS WITH IGAN THAT EXTEND TO THOSE WITH LOW LEVELS OF UPCR: A SUB-ANALYSIS OF THE PHASE III NEFIGARD TRIAL. Presented at WCN24.

9.Jonathan B,et al. Modeling Based on NefIgArd Two-Year eGFR Total Slope Predicts Long-Term Clinical Benefit of Nefecon in a Real-World IgA Nephropathy (IgAN) Population. Presented at ASN 2023,SA-PO886.