编者按

急性肾损伤（AKI）是一种临床综合征，其特征是肾功能在短时间内突然下降。改善全球肾脏病组织（KDIGO）对AKI的定义为：48 h内血清肌酐（SCr）≥0.3 mg/dL（26.5 μmol/L），或7 d内SCr升高≥1.5倍基线值，或持续6 h尿量 <0.5 mL/（kg·h）。并根据SCr和尿量将AKI的严重程度分为三个阶段，但这种分期标准仍存在一定的局限性，对于AKI的发生和进展时间，恢复或复发的情况等并没有充分考虑，不能提供全面的AKI相关表型信息。在第61届欧洲肾脏协会年会（ERA 2024）上，专家对AKI的最新进展做了精彩汇报。

AKI的疾病表型和亚表型

疾病表型（phenotype）是疾病可观察到的特征，根据病因、自然病史或预后、分子途径来定义，亚表型（subphenotype）是表型中的一组特定的患者，不同表型或亚表型可能需要不同的治疗方式。既往的AKI亚表型主要根据病因来判断，包括肾前性、肾性和肾后性，对AKI的的管理有一定的指导作用，但这种分型相对宽泛，需要更加完善的AKI定义，并将表型和亚表型结合起来，利用肾脏生物标志物，为患者提供个性化的方案，使治疗和预后更加获益。一项基于SCr轨迹的研究，将AKI分为四种不同表型（图1）。表型A：血容量不足，一过性低血压；表型B：对比剂相关AKI、持续性低血压、已被逆转的低血容量；表型C：肝肾综合征（HRS），持续性休克，血栓性微血管病（TMA），急性肾小球肾炎；表型D：医院获得性AKI。但这种基于SCr的AKI定义，并不能完全反应肾损伤的情况。一些血液动力学相关的AKI，如肾前氮质血症、肝肾综合征、心肾综合征、RAAS抑制剂，以及亚临床AKI等， SCr水平与肾损伤程度并不一致。

图1. 基于SCr的AKI轨迹

AKI的表型分型对于风险评估和针对性治疗至关重要

AKI是一个复杂的综合征，有不同的临床表现和病因，只有识别出不同的表型和亚表型时，才有可能进行针对性治疗（表1）。分子标志物可以识别AKI的亚型，同时对个体临床风险进行评估，以识别高危人群。AKl的诊断和分型应比肾小球滤过率（GFR）更广泛，联合使用不同类别的生物标志物可增强风险预测，并丰富临床试验人群。AKI不同的表型和对应亚表型有不同的管理方式，其潜在病因和机制特异性生物标志物也多种多样。

为了更加个性化的管理AKI，可以通过改变AKI的方法和命名、风险评估、诊断、表型（病因）、亚表型、预测、治疗这几个方面进行优化。发现亚型的方法有：潜在类别分析、k-means聚类、基于良好病理生理学的研究方案假设等。

表1. AKI表型

AKI的生物标志物反应疾病的亚型和机制

许多基于生物标志物的AKl亚型，可能不是AKl特有的，在其他临床综合征中也有发现，特别是内皮活化和炎症的循环生物标志物。GFR降低的经典标志物是SCr，研究发现单独使用SCr或胱蛋白C（cystatin C）作为生物标志物时，在预测死亡或需要透析的风险上并没有显著差异。肝硬化等疾病会影响肌肉质量和液体平衡，从而间接影响SCr，而胱抑素C受这些因素的影响较小。因此，不同的生物标志物结合，可能能够更好的实现风险预测。在结构性肾损伤中，重吸收滤过钠的能力下降，常用钠排泄分数（FENa）和呋塞米应激试验来评估肾小管功能。判断肾小管损伤的标志有：尿液沉渣显微镜检查、微量白蛋白尿、肾损伤分子-1（KIM-1）、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）、肝脂肪酸结合蛋白（L-FABP）、金属蛋白酶组织抑制剂-2 （TIMP-2）、胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）。IL-18、IL-6、MCP-1能够较好的反应肾脏早期损伤、炎症通路的激活和炎症细胞损伤部位的募集。YKL-40还可以作为肾损伤后修复的生物标志物。

损伤和应激生物标志物对探究疾病机制的提供了线索。低灌注的AKI表型中，细胞缺氧、线粒体功能障碍、细胞凋亡和坏死、炎症反应以及肾小管阻塞等，这些过程共同导致了肾脏功能的损害。炎症AKI表型中，炎症导致线粒体损伤，TLR激活了下游的炎症通路，坏死分离的肾小管细胞引起了管腔阻塞，细胞因子信号从管周毛细血管吸引白细胞，进一步加重了间质炎症和水肿。脓毒症AKl表型中，入球和出球小动脉之间的微血管分流损害了肾小球的灌注，内皮损伤可引起血管内微血栓形成、局部灌注减少和肾小管缺氧增加。梗阻性AKl表型中，肾小管和鲍曼腔内压力增加，滤过压力降低。随后传入和传出动脉的血管收缩也会减少肾小球内的血流量，并可能引起系膜细胞收缩。毛细血管和小管阻塞导致了缺氧和细胞死亡。肾毒性AKl表型中，药物的直接毒性会导致细胞凋亡和线粒体损伤，而间接毒性是由内源性或外源性抗原激活的炎症途径引起的。

AKI的表型分型在风险预测中的作用

AKI的遗传风险中，识别ANGPT1，ANGPT2和TNFRSF1A基因附近的SNPs与AKl亚型相关。某些人群的遗传易感性，欧洲血统脓毒症受试者中，ANGPT2基因与ARDS高风险相关。临床试验中，AKl表型分型对于高风险AKI患者的识别、治疗反应的评估有重要意义。肾损伤后48~72 h SCr明显上升，心脏手术后肾损伤至首次发现AKl的中位时间为3（2~4）d，术后6 h内尿lL-18、尿NGAL和血浆NGAL预测术后AKl的AUC分别为0.74、0.67和0.7。术后2 h尿NGAL预测术后AKl的AUC为0.998，术后6 h内的lL-6水平与术后AKI的发生风险增加相关，入ICU时测定的TIMP-2和lGFBP-7可预测随后发生的高NPV4型AKI。在无SCr上升的结构性肾损伤中，NGAL升高而SCr不升高的患者肾脏替代治疗（RRT）需求增加，死亡率增加。lL-18和KIM-1升高与亚临床AKI患者3年死亡率增加独立相关。

AKI表型分型在临床表现中的作用

AKl表型可以区分血流动力学上升与急性肾小管损伤（ATI），对AKI的治疗和预后有重要意义。尿液镜检评分增高与住院患者的ATI风险相关，还与AKI分期、恶化、透析需求和住院期间死亡相关。此外，高NGAL水平的患者AKI进展风险较高。C-C基序趋化因子配体14水平可以根据患者是否持续的重度AKI进行分层。VASST试验和SA-AKI中，LCA亚型与临床结局和疗效异质性相关。对于AKI的长期预后，较高的AKl分期，增加1年内终末期肾病（ESKD）或死亡的可能性。尿NGAL、IL-18、KIM-1和L-FABP与AKI术后3年死亡率独立相关。MCP-1也与AKI后的长期死亡率相关。随AKI持续时间增加，患者的长期死亡率也增加，一些生物标志物如NGAL、IL-18、L-FABP、KIM-1有助于预测AKl病程。

不同AKI的表型和亚表型，可以制定个性化的疗法

近年来的研究发现，干细胞来源的细胞外囊泡在AKI中发挥了显著的治疗效果。不同类型的细胞均可以通过出芽方式释放各种各样的囊泡（如外泌体、微囊泡、凋亡小体），细胞外囊泡（EV）外膜为磷脂膜，包含特定细胞类型的蛋白质组合，包括酶、生长因子、受体和细胞因子以及脂质、编码和非编码RNA和代谢物。EV可以作为细胞间通讯的桥梁，通过减轻炎症、调节免疫、促进血管增殖等，发挥对疾病的治疗效应。此外，尿液中的EV可能成为早期评估肾脏损伤的标志物。尿液中的EV来源于不同的肾脏细胞，其数量与肾单位质量相关，肾单位质量决定了尿 EV 的排泄速率 。尿液中的EV会放大肾单位的损伤，表达肾脏再生储备和炎症的标志物。移植后尿EV水平CD133和SSEA-4的早期评估可预测移植后肾结局。在AKI转变为CKD的过程中，SSEA-4可能是AKI后肾脏恢复的潜在阳性预后生物标志物，初步数据强调了SSEA-4表达与肾脏恢复之间的相关性。尿EV标志物（CD133、CD24、SSEA-4）可能有助于了解损伤后的肾脏再生储备。

总结

AKI的生物标志物可以帮助早期诊断AKI、预测疾病的发展趋势和评估治疗效果。通过识别不同的AKI亚型，可以更好地理解疾病的病理生理机制，并为患者提供更加个性化的治疗方案。总体而言，AKI的生物标志物研究对于提高AKI的诊断准确性、预测疾病预后、优化治疗方案具有重要的临床价值，但生物标志物的适用性，在不同人群中的效度，以及明确的诊断标准等仍需要我们进一步的研究。