编者按

2024年6月13~16日，第22届亚太肾脏病学大会&第44届韩国肾脏病学会年会（APCN & KSN 2024）在韩国首尔召开。会议期间，专家们对IgA肾病最新的治疗进展和临床诊治经验进行深入的讨论与交流。在大会现场，我们荣幸地邀请到了来自世界各地的知名专家，北京大学第一医院张宏教授、英国莱斯特大学Jonathan Barratt教授、韩国首尔大学Bundang医院Ho Jun Chin教授、中国香港大学Sydney Tang教授，共同探讨了IgA肾病治疗的最新理念，并分享了布地奈德靶向缓释胶囊（耐赋康®，Nefecon）这一突破性治疗药物的优势及应用经验等。

拨云见日：肠道黏膜免疫系统异常是IgA肾病发病的关键

IgA肾病是全球范围内最常见的原发性肾小球疾病，以肾小球系膜区IgA为主的沉积为主要特征的肾小球疾病。英国国家罕见肾病登记处（RaDaR）结果发现，50%的患者在研究期间出现肾衰竭或死亡；肾衰竭/死亡的平均年龄为48岁；大多数患者在诊断后10~15年内进展为肾衰竭；几乎所有患者在其预期寿命内都有进展为肾衰竭的风险，除非eGFR年丢失率维持在<1 ml/（min·1.73 m2），因此一旦确诊为IgA肾病应尽早对因治疗。临床实践中，IgA肾病发病初期症状不明显，患者就诊时往往已经有了显著的肾单位丢失，所以患者既有活动性免疫疾病，也有肾单位丢失的下游一般反应——全身性高血压、肾小球高滤过和蛋白尿，即慢性肾脏病（CKD）的症状[1]。2021年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南认为，IgA肾病的主要治疗方式是控制血压，通过抑制肾素-血管紧张素系统减少蛋白尿，以及改变生活方式等支持治疗（图1）。但对于IgA肾病本身的病因，并没有真正有效的治疗方法[2]。

图1. IgA肾病2021年KDIGO指南

随着对IgA肾病发病机制的不断探索，黏膜免疫系统异常被认为是IgA肾病发病的主要机制，尤其是肠道黏膜免疫系统来源的半乳糖缺陷型IgA1分子（Gd-IgA1）致病的关键所在。Gd-IgA1引起的特异性IgA免疫复合物形成并沉积在肾脏时，可能引发一系列细胞和分子过程，包括吸引炎症细胞、刺激细胞增殖和分化，促进细胞因子和趋化因子的释放等，导致肾脏组织的损伤和重塑，进而导致CKD的发生（图2）。

图2. IgA肾病的发病机制

双管齐下：IgA肾病的治疗应兼顾免疫性疾病和CKD

IgA肾病可发生于各个年龄段，但大部分为中青年人群，因此，这种病会伴随患者生活很长时间，我们需要考虑他们一生中的肾衰竭风险。IgA肾病有两个主要的病程，一个是免疫性疾病本身，另一个是肾单位丢失引起的下游一般反应（图3）。对于原发性免疫系统疾病，首先要做的是减少或抑制致病性IgA的产生，进而阻止免疫复合物的形成和沉积。就如同治疗狼疮要抑制自身抗体的产生、治疗抗中性粒细胞胞浆抗体（ACNA）相关性血管炎要去除体内ACNA抗体、治疗膜性肾病要减少PLA2R抗体一样，治疗IgA肾病也要抑制致病性免疫复合物的形成。此外，肾小球的炎症反应也会直接损伤肾单位，患者的治疗还应考虑炎症水平，根据病情给予抗炎药。当然，还需要解决下游驱动因素，控制血压，降低肾小球高滤过，防止心血管风险也是IgA肾病的重要治疗措施。但正如KDIGO指南所建议的，目前对于IgA肾病的治疗首先考虑的是控制血压和支持治疗等，而忽视对原发性免疫系统疾病的治疗。事实上，尽管患者就诊时病程已较晚，已出现显著的肾单位丢失，我们仍然需要同时从这两个方面去控制病情（图4）。

图3. IgA肾病的主要病程

图4. IgA肾病的综合管理方法

全球首个被批准的对因治疗药物——布地奈德靶向缓释胶囊开启IgA肾病治疗的黄金时代

长期以来，IgA肾病患者没有使用免疫抑制的主要原因是无特异性治疗方法，另一个是副作用。目前布地奈德靶向缓释胶囊的成功研发和获批上市，开启了IgA肾病对因治疗的新时代，其精准释放于回肠末端派尔集合淋巴结处，调节肠道黏膜B细胞活性，从根源上抑制致病性IgA（即Gd-IgA1）水平的产生，直击病因，是首个真正实现对因治疗IgA肾病的药物，并在Ⅱ期和Ⅲ期研究中得到验证。NefIgArd研究中，布地奈德靶向缓释胶囊已被证明可延缓肾功能下降，降低致病性IgA水平，降低蛋白尿，改善血尿。亚组分析显示，布地奈德靶向缓释胶囊在尿蛋白-肌酐比（UPCR）>1.5 g/g和<1.5 g/g的患者中均显著延缓估算肾小球滤过率（eGFR）下降，可推迟IgA肾病患者12.8年进展至透析或肾移植。

布地奈德靶向缓释胶囊已经在美国获得FDA完全批准，用于治疗具有疾病进展风险的成人IgA肾病患者，无论尿蛋白基线水平如何。中国国家药品监督管理局（NMPA）也于2023年11月21日正式批准布地奈德靶向缓释胶囊用于治疗成人原发性IgA肾病，这也是国内第一款被批准用于IgA肾病治疗的药物。

截止目前，全球首个IgA肾病对因治疗药物已诞生并已用于临床，因此临床上应尽早诊断、尽早使用对因治疗药物。

为了帮助更多IgA肾病患者减轻经济负担，帮助患者可持续、规范地接受治疗，提高治疗的可及性，减轻家庭与社会负担，提高生活质量，延长生命。北京康盟慈善基金会在2024年5月发起“护肾赋康援助项目”(以下称“项目”)。项目将为中国大陆地区公民在中国大陆自行使用布地奈德靶向缓释胶囊的患者提供部分药品援助，减轻患者家庭与社会负担，提高生活质量，延长生命。援助对象为全国范围内经临床诊断适用于布地奈德靶向缓释胶囊治疗的lgA肾病成人患者。符合项目援助条件的IgA肾病患者，请前往医院诊疗并经临床医生处方，自用4盒布地奈德靶向缓释胶囊，可获得1盒布地奈德靶向缓释胶囊捐赠药品。项目周期为2024年5月-2024年12月。项目援助药品发放完毕，项目将自动终止。

总结

精准医学的时代已经进入了各个领域，布地奈德靶向缓释胶囊作为一种创新药物，通过靶向回肠末端的黏膜B细胞，减少了诱发 IgA 肾病的Gd-IgA1的生成。这种针对病因的治疗方法，从发病机制上游阶段抑制疾病的进展，标志着IgA肾病的治疗进入了一个新的阶段，成为首个真正实现对因治疗的药物。未来还迫切需要生物标志物来指导我们选择合适的治疗方法，并确定治疗的目标，从而有效减少患者肾单位的损失，并降低慢性肾衰竭的风险。

参考文献：

[1]LAI K N, et al. Nature reviews Disease primers. 2016; 2: 16001.

[2]ROVIN B H, et al. Kidney international. 2021; 100(4): 753-79.