编者按

纤维连接蛋白肾小球病（fibronectin glomerulopathy，FNG）是近年新认识的一种肾小球病，由Tuttle等于1987年首先报道，目前国内外仅见少量文献报道。FNG又名家族性小叶性肾小球病，是一种常染色体显性遗传性疾病，FNG青少年好发，无性别差异，临床主要表现为蛋白尿和肾病综合征，可有镜下血尿，约半数患者合并高血压，预后较差，一般数年后进展为肾功能不全。

一、临床资料

现病史：患者女性，9岁，于2018年4月2日因“水肿伴尿蛋白异常7个月余”入院。患儿于2017年8月22日无明显诱因晨起后出现双眼睑水肿，无发热、咳涕，无腹痛、呕吐、腹泻，无肉眼血尿及泡沫尿，尿量可，眼睑水肿下午减轻，当地医院就诊，予盐酸左西替利嗪口服，症状无明显缓解。2天后出现发热，热峰38.5 ℃，眼睑伴双下肢水肿，无咳嗽、流鼻涕，无皮疹、关节肿痛，无尿频、尿急，无头晕、呕吐，至我院门诊就诊。查尿常规：尿蛋白4+，红细胞（镜检）8~10/HP，白细胞（镜检）2~3/HP，血白蛋白16.32g/L，拟诊“肾病综合征”收治入院。入院期间（2017年8月24日-2017年8月31日）完善相关检查，提示高血压（入院130/88 mmHg)），24小时尿蛋白定量3.34 g（约92.9 mg/kg），低蛋白血症、高脂血症，血肌酐最高至71 μmol/L，谷丙转氨酶（ALT）51 U/L，谷草转氨酶（AST）93 U/L，尿检可见红细胞45~55/HP，补体C3波动于0.67~0.74 g/L，抗链球菌溶血素（ASO）由199 U/ml升高至243 U/ml，诊断为急性链球菌感染后肾小球肾炎（肾病综合征型）、急性肾实质性肾损伤（AKIN分期1期）、急性上呼吸道感染、肝功能不全，予头孢呋辛抗感染，氢氯噻嗪、呋塞米利尿消肿等治疗，尿检红细胞较前减少（15~20/HP），24小时尿蛋白定量较前下降（1.57 g，约43.6 mg/kg），血清白蛋白较前回升，眼睑及双下肢水肿逐渐消退，血肌酐恢复正常，尿量增多，出院后门诊随访。2017年10月19日门诊复查尿常规：尿蛋白3+，红细胞25~55/HP，ASO 320 IU/ml，24小时尿蛋白定量2.32 g，门诊加用泼尼松20 mg，每天2次口服治疗（约1 mg/kg），门诊定期复查24小时尿蛋白波动于1.38~3.14 g，尿红细胞波动于1~6/HP。门诊予逐渐下调泼尼松剂量，至2018年3月15日调整为泼尼松35 mg，每天1次，口服。此次入院前3天患儿复查24小时尿蛋白1.38 g，尿常规示尿蛋白2+，红细胞4~6/HP，患儿无发热、咳嗽，无呕吐、腹泻，考虑患儿持续蛋白尿，为进一步诊治，门诊以“链球菌感染后肾小球肾炎？”收治入院。

近日来，患儿精神胃纳可，无咳涕，无腹痛，无呕泻，无肉眼血尿，尿量可，大便无殊。

家族史：病初家族史不明。患者父亲因该患者疾病于本院行尿液筛查发现蛋白尿，于外院行肾穿刺活检，病理提示“结节性肾小球病"。

体格检查：神清，反应可，库欣综合征面容，双侧颈部未触及肿大淋巴结，双肺呼吸音粗，未及明显啰音，心音有力，心律齐，各瓣膜区未闻及明显杂音，腹软，无压痛反跳痛，四肢活动可，肌力肌张力正常,双下肢水肿，关节无肿胀，神经系统（-）。

辅助检查：

血常规：白细胞14.64×109/L，红细胞4.03×1012/L，血红蛋白140.00 g/L，血小板315.00×109/L。

尿常规：尿蛋白2+，红细胞（镜检）6~8/HP，白细胞（镜检）0/HP。24小时尿蛋白1.63 g/d。

凝血功能：凝血酶原时间10.9 秒，国际标准化比值（INR）0.94，活化部分凝血活酶时间（APTT）26.0秒，纤维蛋白原2.29 g/L，凝血酶时间19.1秒，D-二聚体0.09 mg/L，纤维蛋白原降解产物3.10 μg/ml。

血生化+肝肾功能：总蛋白52.19 g/L，白蛋白34.90 g/L，球蛋白17 g/L，白球比例2.0，ALT 17 U/L，AST 18 U/L，γ-谷氨酸转移酶（GCT）20 U/L，碱性磷酸酶75 U/L，肌酸激酶-MB同工酶18 U/L，肌酸激酶48 U/L，乳酸脱氢酶323 U/L；尿素5.7 mmol/L，肌酐39 μmol/L，尿酸395 μmol/L。

电解质：钠143 mmol/L，钾4.9 mmol/L，氯107 mmol/L，钙2.20 mmol/L，磷1.29 mmo/L，镁0.89 mmol/L。

血脂：甘油三酯0.57 mmol/L，总胆固醇5.83 mmol/L，高密度脂蛋白1.99 mmol/L，低密度脂蛋白3.48 mmol/L，游离脂肪酸0.37 mmol/L。

血沉：4 mm/h。

免疫球蛋白亚类：血清IgG 3.57 g/L，血清IgA 1.13 g/L，血清IgM 1.16 g/L，血清IgE 74.40 U/ml。

补体：总补体（CH50）45.41 U/ml，补体C1q 137.53 mg/L，补体C3 0.91 g/L，补体C4 0.12 g/L，循环免疫复合物1.79 RU/ml，ASO 143.00 U/ml。

结核免疫：MTB抗原ESAT-6 0，MTB抗原CFP-10 0，T-SPOT，结论：阴性。

肾穿刺活检：（图1：2018年4月4日）光镜所见：皮质肾组织2条，共44个肾小球，2个小球节段硬化。正切肾小球体积明显增大，系膜区显著增宽，系膜细胞轻度增生，系膜基质重度增多，其中部分系膜基质致密，部分基质呈虫蚀样小空泡改变，毛细血管襻开放欠佳，毛细血管基膜弥漫显著增厚，内皮下见较多嗜复红物沉积，呈“白金耳”样改变，节段囊壁增厚、分层，数个小球囊周纤维化；PASM-MASSON下：系膜基质区普遍淡染不嗜银，外周襻PASM正常阳性，内皮下大量系膜区少量嗜复红物沉积。肾小管间质病变轻度，小灶性小管基膜增厚、萎缩伴周围间质纤维化，散在小灶性小管上皮细胞扁平、刷状缘脱落，间质散在单个核细胞浸润偶见小灶性聚集。小血管未见明显异常。免疫荧光：共6个肾小球，IgA（++），IgG（+），IgM（+），C1q（+），Fn（+++）均沿毛细血管襻和少量系膜区分布，分布不均强弱不等，C3（-），C4（-），Col4a1（+）肾小球基底膜、包曼氏囊壁及肾小管基膜分布，Col4a3（+）肾小球基底膜、远曲肾小管基膜连续分布，Col4a5（+）肾小球基底膜、包曼氏囊壁及远曲肾小管基膜连续分布，肾小球内分布特点同上类似。

图1. 肾组织活检病理

二、多学科诊疗建议

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多学科诊疗建议

患者因临床情况复杂，肾穿刺活检呈现“白金耳”样改变，邀请多学科协助诊治。

（1）病理科诊疗建议：患者持续大量蛋白尿，肾穿刺活检呈现“白金耳”样改变，建议完善FN免疫组化检查，同时注意电镜结果回报。

（2）我科科内讨论：患者临床表现为大量蛋白尿、血尿，激素治疗无效，追问家族史发现父亲有蛋白尿，患儿父亲外院肾组织病理提示“结节性肾小球病"。该患者在我院肾组织病理提示肾小球体积明显增大呈分叶状，系膜基质区普遍淡染不嗜银，系膜区或毛细血管襻内皮下大量嗜红复合物沉积，需考虑纤维连接蛋白肾小球病，需进一步完善FN免疫组化、基因检测检查等检查，并待电镜结果进一步明确。

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补充检查结果

（1）肾组织电镜：厚片见3个肾小球、个别肾小管萎缩、灶性肾间质纤维化及少量单个核细胞浸润。将其中1个肾小球进行超薄切片在电镜下观察。大量高密度电子致密物沉积于系膜区和内皮下致毛细血管腔狭窄，未见明显毛细血管内细胞增生，未见节段硬化。肾小囊腔未见明显异常。系膜区及内皮下可见大量模糊高密度电子致密物沉积。放大后发现少数纤维丝样结构，直径约14 nm。基底膜无明显增厚或变薄，CBM厚度（277±74）nm，未见明显分层、撕裂或花篮样改变等。足细胞足突广泛融合。上皮下未见明显电子致密物沉积。肾小管上皮细胞未见明显肿胀脱落。肾间质内未见明显单个核细胞浸润。管周毛细血管壁未见明显分层。

肾组织免疫组化染色显示Fibronectin在肾小球内强阳性分布。

（2）基因测序：受检者FN1基因在chr2:216269314位置发生碱基G>C的杂合型变异（e.3051C>C），引起氨基酸改变p.W1017C。该位点在千人基因组、ExAC等数据库中变异未被收录，多个蛋白软件预测该位点变异可能有害，经ACMG标准判断为可能致病变异。家系共分离实验显示，受检者FN1基因e.3051G>C位点变异来源于其父亲基因组，其母亲和弟弟该位点为野生型。受检者父亲有相似的临床症状，该基因为常染色显性遗传，提示该位点的变异可能与受检者疾病的发生有关。

三、诊断分析

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诊断及诊断依据

（1）诊断：纤维连接蛋白肾小球病（FNG )。

（2）诊断依据：患者为9岁女孩，临床表现为大量蛋白尿及镜下血尿，伴高血压。肾穿刺活检电镜检查提示系膜区及内皮下电子致密物及纤维丝样结构，免疫组化提示纤维连接蛋白染色强阳性。基因检测提示患儿存在FN1致病突变（c.3051G>C，p.W1017C），且患儿父亲携带相同致病突变基因，并有肾脏受累出现蛋白尿。

四、治疗及随访

患儿入院后完善相关检查，考虑患儿激素治疗半年，持续存在蛋白尿，考虑激素治疗效果欠佳，完善肾穿检查。肾穿病理报告示纤维连接蛋白肾小球病可能（结合患儿父亲肾穿病理报告），进一步完善基因检测，诊断纤维连接蛋白肾小球病明确。激素予逐步减停，加用缬沙坦对症治疗。

出院后我院专科门诊定期随访，2018 年5月复查尿蛋白3+，24小时尿蛋白定量1.79 g，调整予贝那普利+缬沙坦联合应用。2019年至2021年尿蛋白波动于±~ 2+，尿红细胞波动于5~50/HP，24小时尿蛋白定量波动于0.65~0.83 g，肾功能、血压正常。2021年7月，复查尿蛋白2+，尿红细胞35~50/HP，24小时尿蛋白定量0.38 g，肾功能正常，继续予贝那普利+缬沙坦口服。

五、病例讨论

纤维连接蛋白肾病是一种罕见的遗传性肾脏病，其临床表现无特异性，确诊主要依靠肾穿刺活检。目前已经明确其发病可能与FN1基因突变引起的血浆型FN在肾脏沉积有关，但其具体机制仍不明确[1]。该病治疗主要是对症治疗，无特异性治疗方案，会逐渐进展至终末期肾脏病。肾脏替代治疗可选择血液透析或腹膜透析。因目前有病例报道肾移植后复发情况，行肾移植治疗仍需谨慎[2]。通过该病例分析该患儿患有FNG基础上合并链球菌感染后肾小球肾炎，启示如下：①既往及家属肾脏病及尿液异常史在遗传性肾脏病诊断中非常重要；②对于治疗不顺利或难以解释的治疗结局需要及时肾活检；③基因检测对判断遗传性肾脏病及遗传干预有关键价值。

参考文献：

[1] Lusco MA, Chen YP, Cheng H, Dong HR, Najafian B, Alpers CE, Fogo AB. AJKD Atlas of Renal Pathology: Fibronectin Glomerulopathy. Am J Kidney Dis. 2017 Nov;70(5):e21-e22. 

[2] Klair N, Mahmood SB, El-Rifai R, Nast CC, Bu L, Bregman A. Fibronectin glomerulopathy in a kidney allograft biopsy. BMC Nephrol. 2023 Dec 5;24(1):359.