编者按

慢性肾脏病（CKD）的治疗一直是临床研究和医学实践中的重要课题。除了免疫治疗外，近年来非免疫治疗在CKD管理中的进展备受关注。这些治疗方法以不同的机制作用于疾病的不同阶段，为患者提供了更多的选择和希望。本刊特邀新疆医科大学一附院刘健教授介绍CKD非免疫治疗的进展。

01流行病学

CKD是全球性的公共卫生挑战，起病隐匿，随着肾小球滤过率的降低，最终发展为尿毒症，预后较差，经济负担沉重。据统计2019年我国CKD患病率为8.2%[1]。

02治疗手段

CKD的治疗方法主要包括：①健康管理（针对高血压、糖尿病、肥胖等高危因素），②非免疫治疗（如肾素-血管紧张素系统阻滞剂[RASi]、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂[SGLT2i]、盐皮质激素受体抑制剂等），③免疫治疗（如皮质激素、钙调蛋白抑制剂、烷化剂、霉酚酸、单抗等），④替代治疗（血液透析、腹膜透析、肾脏移植）。

03非免疫治疗

CKD非免疫治疗的适应症为：尿蛋白0.3~3.0 g/24 h或估算肾小球滤过率（eGFR）15 ~60 ml/min者。其目的是减少尿蛋白的排泄和延缓肾功能的下降。

3.1 RASi——CKD治疗的基石药物

3.1.1作用机制：①降低肾小球内压，减少蛋白尿，改善肾小球滤过率，从而起到肾脏保护作用；②有助于控制高血压，减轻心血管负担，降低心脏和肾脏的负荷；③通过抑制炎症和纤维化过程，减少肾脏组织的损伤和纤维化；④改善肾脏的微循环，促进氧和营养的供应，减少肾脏缺血和缺氧。

3.1.2指南推荐：ACEI包括贝那普利、赖诺普利、雷米普利和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦是CKD治疗的一线用药。CKD 3~5期无禁忌症的患者早期应用、足量应用有助于延缓肾功能下降[2]。

3.1.3局限性：①高钾血症：ACEI和ARB可能导致高钾血症，尤其是在患者合并肾功能不全或使用其他影响钾离子代谢的药物时；②急性肾损伤：在某些情况下，ACEI和ARB使用可能导致急性肾损伤，特别是在患者血容量不足或肾灌注不足时；③蛋白尿控制不佳：在某些患者中，ACEI和ARB可能无法有效控制蛋白尿或需要较高剂量才能达到理想效果[3]。

3.2 SGLT2i——糖尿病肾病治疗一线药物

3.2.1作用机制：①SGLT2i通过抑制肾小管中的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2），减少肾小管对葡萄糖的重吸收，导致尿糖增加，从而降低血糖水平；②SGLT2i还可以导致体重减轻和血压降低，有助于改善糖尿病患者的代谢状态；③SGLT2i可能通过减轻肾小球高滤过、改善肾小管氧化应激和炎症反应等途径，对肾脏起到保护作用；④SGLT2i还显示出对心血管系统的保护作用，降低心血管事件的风险。

3.2.2指南推荐：2024版改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指出，2型糖尿病合并CKD且eGFR≥20 ml/（min·1.73 m2）的患者使用SGLT2i治疗（1A）；一旦启动SGLT2i治疗，即使eGFR<20 ml/（min·1.73 m2），也可以合理地继续使用，除非不能耐受或启动肾脏替代治疗（KRT）[4]。一项研究显示，SGLT2i显著延缓肾功能衰竭的时间（图1）。

图1. 在EMPA-KIDNEY（恩格列净保护心脏和肾脏的研究）试验[5]中，如果在eGFR 20 mL/（min·1.73 m2）时开始恩格列净治疗，则延迟需要肾脏替代治疗的时间1.9年；如果在eGFR为 85 mL/（min·1.73 m2）时开始治疗，则为延迟26.6年。

3.2.3局限性：①高钾血症：SGLT2i可能导致高钾血症，尤其是在患者合并肾功能不全或使用其他影响钾离子代谢的药物时；②使用SGLT2i可能增加尿路感染的风险，因为尿糖提高为细菌提供了生长的营养基质。

3.3盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）

3.3.1作用机制：①盐皮质激素抑制剂可以抑制炎症反应，减轻肾脏组织的炎症损伤；②调节免疫系统的活性，减少免疫反应对肾脏的损害；③减轻肾小球疾病导致的蛋白尿，有助于保护肾功能；④减少肾脏组织的纤维化，延缓慢性肾病的进展。

3.3.2指南推荐：对于2型糖尿病、eGFR>25 ml/（min·1.73 m2）、血钾正常和白蛋白尿（>30 mg/g[>3 mg/mmol]）的患者，尽管已使用最大耐受剂量的RASi，仍建议使用已被证实具有肾脏或心血管获益的非甾体类MRA（2A）；对于其他标准治疗后仍存在持续性白蛋白尿而CKD进展和心血管事件高风险的2型糖尿病成人患者，非甾体类MRA是最佳选择[4]。在FIGARO-DKD研究中，与安慰剂相比，非奈利酮组的尿白蛋白肌酐比值（UACR）、eGFR斜率和心血管风险均有明显改善[6]。

图2. 在FIGARO-DKD研究中，与安慰剂相比，非奈利酮组的尿白蛋白肌酐比值（UACR）、eGFR斜率和心血管风险均有明显改善

3.4胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）

3.4.1作用机制：由于糖尿病肾病是终末期肾病的主要原因，因此控制血糖至关重要。该类药物通过激活GLP-1受体刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌以及延缓胃排空并降低食欲，具有控糖和保护心脏、肾脏双重效应。

3.4.2指南推荐：可作为单药或多种口服降糖药物及胰岛素治疗血糖控制效果不佳时的联合治疗药物，主要有司美格鲁肽、艾塞那肽注射液、贝拉鲁肽注射液、利拉鲁肽注射液等药物。

3.4.3局限性：①胃肠道不适：GLP-1RA最常见的不良反应为胃肠道不适，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、食欲下降等；②低血糖：GLP-1RA单独使用不会导致低血糖，但与其他可导致低血糖的药物联合应用时，发生低血糖的风险增高。

总结

非免疫治疗在CKD管理中具有重要意义，通过综合性的治疗策略，可以有效延缓疾病进展，提高患者的生活质量。在临床实践中，医生需要根据患者的具体情况和病史综合考虑药物的使用，避免可能的不良反应和并发症，制定个体化治疗方案，以最大程度地发挥这些药物的益处。

参考文献

[1] Wang L, Xu X, Zhang M, et al. Prevalence of Chronic Kidney Disease in China: Results From the Sixth China Chronic Disease and Risk Factor Surveillance. JAMA Intern Med. 2023;183(4):298-310. doi:10.1001/jamainternmed.2022.6817

[2] Naik AS, Wang SQ, Chowdhury M, et al. Critical timing of ACEi initiation prevents compensatory glomerular hypertrophy in the remaining single kidney. Sci Rep. 2021;11(1):19605. Published 2021 Oct 1. doi:10.1038/s41598-021-99124-z

[3] McCoy IE, Han J, Montez-Rath ME, Chertow GM. Barriers to ACEI/ARB Use in Proteinuric Chronic Kidney Disease: An Observational Study. Mayo Clin Proc. 2021;96(8):2114-2122. doi:10.1016/j.mayocp.2020.12.038

[4] KDIGO.Kidney International. 2024；105 (Suppl 4S)：S117-S314.

[5] Fernández-Fernandez B, Sarafidis P, Soler MJ, Ortiz A. EMPA-KIDNEY: expanding the range of kidney protection by SGLT2 inhibitors. Clin Kidney J. 2023;16(8):1187-1198. Published 2023 Jun 16. doi:10.1093/ckj/sfad082

[6] Ruilope LM, Pitt B, Anker SD, et al. Kidney outcomes with finerenone: an analysis from the FIGARO-DKD study. Nephrol Dial Transplant. 2023;38(2):372-383. doi:10.1093/ndt/gfac157