概述

Bartter综合征（BS）是一组临床表现为低血钾、低氯性、代谢性碱中毒、肾性失钾、高尿钙、高肾素高醛固酮血症、正常或偏低血压的遗传性肾小管病。遗传方式多样，以常染色体隐性遗传多见。该疾病是由于髓襻升支粗段（TAL）参与离子重吸收的转运蛋白的基因突变致多种离子重吸收障碍，导致低钾血症和代谢性碱中毒等一系列异常。髓襻升支粗段不同的离子转运蛋白突变可以导致不同类型的Bartter综合征。该疾病基因型和表型多样，可以出生前或胎儿期发病，也可以儿童期甚至成人后发病。目前具体患病率不详。

一、发病机制

随着分子遗传研究的进展，Bartter综合征目前分6型。I型Bartter综合征由SLC12A1基因突变导致其编码的Na+-K+-2Cl-共转运子-2（Na+-K+-2Cl- cotransporter，NKCC2）功能障碍；Ⅱ型Bartter综合征由KCNJ1基因突变导致其编码的肾外髓钾离子通道蛋白（ROMK）功能障碍；Ⅲ型Bartter综合征由CLCNKB基因突变导致其编码的氯离子通道蛋白Kb（Kb，CIC-Kb）功能障碍；Ⅳ a型Bartter综合征由BSND基因突变导致其编码的Barttin[即为氯离子通道蛋白Ka（CIC-Ka）和Kb（CIC-Kb）的β亚基]功能障碍；Ⅳ b型Bartter综合征由CLCNKA和CLCNKB基因共同突变导致其编码的氯离子通道蛋白Ka和Kb（Ka，CIC-Ka；Kb，CIC-Kb）功能障碍；V型Bartter综合征的分型目前仍有争议，多数学者认为2016年新发现的编码黑色素瘤相关抗原D2的MAGED2突变导致的BS为V型，MAGED2蛋白可能影响NKCC2和NCC的表达及其功能引起相关临床表现，由于MAGED2位于X染色体，该疾病为X染色体隐性遗传，为临床表现严重但一过性的出生前Bartter综合征，出生后数月其临床症状可自行缓解。另一种特殊类型的BS是CASR基因突变导致其编码的钙离子敏感受体（CaSR）的获得性功能障碍。

TAL管腔膜上NKCC2主动重吸收的氯化钠占肾小球滤过氯化钠的约20%，这一过程由基底膜侧的钠-钾泵提供能量；与此同时，重吸收的钠离子被泵出细胞外，而进入细胞内的钾离子则由管腔膜上的ROMK返回管腔，从而为NKCC2的正常活动提供充足的钾离子。氯离子则通过髓襻基底膜上的CIC-Ka和CIC-Kb进入细胞间质。Bartin为这2种氯离子通道蛋白的β亚基，其功能障碍可影响氯离子的转运进而导致TAL重吸收氯化钠功能受损。管腔内钙离子和镁离子则经过细胞旁途径被动重吸收。这个过程中，NKCC2、ROMK、CIC-Ka和CIC-Kb及Barttin出现功能障碍都会影响相关离子的重吸收。与以上几种离子转运蛋白的功能障碍不同，CaSR的功能异常则是常染色体显性遗传的获得性功能障碍，CASR基因突变导致CaSR的功能增强，从而使其对NKCC2的抑制作用增强，同时由于CaSR对PTH的抑制作用增强，导致低血钙高尿钙的发生[1]。

二、临床特点

Bartter综合征是一组临床表现为低血钾、低氯性代谢性碱中毒、肾性失钾、高尿钙高肾素高醛固酮血症、正常或偏低血压的遗传性肾小管病。

1、起病特点

I、Ⅱ、Ⅳ型BS为出生前或新生儿起病，一般临床症状较重。临床上Ⅲ型BS最为多见，多数在儿童期或青少年期起病，男性更容易发病，相对症状较轻。V型BS临床表现为羊水过多、早产，为临床表现严重但一过性的出生前Barter综合征，出生后数个月其临床症状可自行缓解。

2、临床表现

大部分患者在出生前或新生儿期表现为羊水过多和早产、多尿和烦渴多饮。出生后表现包括生长迟缓、厌食、呕吐、腹胀、便秘、烦渴、多尿、遗尿、嗜盐、威胁生命的发热和脱水、低血压、肌无力、癫痫发作、手足抽搐、感觉异常，以及由软骨钙质沉着症引发的关节痛，部分患者伴骨质疏松、佝偻病、肾结石、高尿酸、痛风、肾功能不全以及糖代谢紊乱，也有成年发病的报道，成年人发病一般症状较轻。严重低血钾时可发生肌瘫、心律失常、呼吸肌麻痹，甚至阿斯综合征及猝死。Ⅳ型BS常伴有感音神经性耳聋[2,3]。

三、病理特点

通过光镜、电镜可见到肾小球旁器细胞肥大增生，致密斑细胞有增生及退行性变。部分患者可同时合并局灶节段硬化性肾小球肾炎（FSGS）。

四、诊断及鉴别诊断

1、诊断

仔细询问病史，排除长期服用导泻药物、利尿药物等引起的症状后，进一步查同步血尿电解质，血气分析，肾素、血管紧张素及醛固酮的水平，如出现明确的低血钾（血钾<3.5 mmol/L）、低氯性代谢性碱中毒（血气分析pH>7.45）、肾性失钾（血钾<3.5 mmol/L，尿钾/24h >25 mmol）、高尿钙（尿Ca/Cr>0.55）、高肾素高醛固酮血症、正常或偏低血压，考虑Bartter综合征，可进一步通过基因检测明确诊断[4]。

2、鉴别诊断

（1）Gitelman综合征：Gitelman综合征和Ⅲ型Batter综合征的表型有重叠和交叉，二者都表现为低血钾、低氯性代谢性碱中毒，肾性失钾，RAS系统激活，血压不高。Gitelman综合征是编码远曲小管表达的NCCT的基因突变，Bartter综合征是由于编码髓襻升支粗段的离子转运体（包括NKCC2、ROMK、CLCNKB等）的基因的突变。典型的病例不难区分。通常，Gitelman综合征比Bartter综合征病情轻，发病年龄晚，Gitelman综合征表现为低尿钙，低镁血症，前列腺素增加不明显，而Bartter典型表现为高尿钙或正常尿钙，血镁正常，前列腺素分泌增加，氯离子清除试验和基因检测可进一步鉴别。

（2）低钾性周期性麻痹：以周期性发作的弛缓性瘫痪为特点的肌肉疾病，本病通常在青壮年起病，亚洲男性多发，发病前可有饱餐、剧烈运动、酗酒、外伤、感染、呕吐及腹泻等诱因。发作初可有口渴、出汗、肢体酸痛、感觉异常等，常在睡眠中或清晨醒来时发病。肢体酸痛常自下肢开始，逐步向上，并累及上肢，两侧对称，近端重于远端，在数小时内瘫痪达到高峰。常伴有甲状腺功能亢进。

（3）Liddle综合征：是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，又称假性醛固酮增多症，本病的病变部位在集合管，对钠重吸收增加，排钾泌氢增多，属全身性遗传性钠转运异常性疾病。本病的特征是：严重的高血压低钾血症、代谢性碱中毒、低肾素血症。临床症状与醛固酮增多症相似，但是醛固酮分泌率很低，对螺内酯治疗无反应，对氨苯蝶啶或限盐治疗有效。

（4）原发性醛固酮增多症：指肾上腺皮质分泌过量醛固酮，导致体内潴钠、排钾、血容量增多、肾素-血管紧张素系统活性受抑。临床主要表现为高血压伴低血钾。

五、治疗原则

BS的治疗主要是对症支持，纠正脱水及电解质紊乱，抑制前列腺素的合成以及抑制RAAS系统。本病是由基因突变引起，目前尚无根治方法，但现有的治疗仍可使患者获得较好的生活质量。主要包括两个方面[2,4]：

（1）补充治疗：通过静脉补充电解质和液体可以快速纠正电解质、酸碱平衡紊乱和脱水，多用于病情危重者。病情较轻或是重症缓解后，需长期口服KCI治疗；而且生活中应多食富含钾的食物，如豆类、玉米、马铃薯、香蕉等。但有一点需注意，尽管BS患者有低钠血症存在，但治疗中不建议额外补钠，而且生活中无需高钠饮食。这是因为高钠可抑制钾的重吸收，而低钾是BS患者最严重的问题。

（2）减少丢失：BS患者的电解质丢失快，单靠补充治疗很难纠正，联合保钾利尿剂可以提高疗效。常用的药物有螺内酯、氨苯蝶啶等，这些药物保钾的同时，对机体水、钠的影响小，副作用少，可长期耐受。通过联合治疗，腹泻、呕吐、多尿、手足搐搦、肌无力等可较快缓解，患者食欲好转，短期内体重可快速增加。

近些年BS治疗上的最大突破就是环氧酶抑制药的应用，如吲哚美辛、阿司匹林、布洛芬等。临床发现，促进BS病情进展的一个重要因素就是PGE2，它能提高RAAS的活性，加重失钾，还能降低ROMK通道的活性，影响NKCC2的功能。另外，PGE2还与发热、呕吐、腹泻、生长缓慢等临床表现有关。因此，抑制PGE2的生成可中断体内的恶性循环，纠正高血管紧张素、高肾素血症，能够快速地缓解发热、疼痛，提高血清钠、钾等离子的浓度，患儿快速生长，多可达到正常水平。其中以吲哚美辛效果最好，临床应用最为广泛，其过敏反应相对少见，胃肠道不良反应轻。对于胎儿期的BS，一旦确诊，母亲就应开始吲哚美辛的治疗，能减少羊水，延长妊娠。若要快速缓解羊水过多，羊膜穿刺术是较好的选择。血管紧张素转化酶抑制药如依那普利、贝那普利等，能降低RAAS系统的活性，也有一定疗效，但效果不如吲哚美辛，而且副作用较多，儿童难以长期耐受。

六、预后

由于BS的基因型和表型的异质性，患者预后个体差异较大。总体来说，发病年龄小，临床症状重的患者预后较差。Ⅲ型BS患者总体预后较好。新生儿发病的BS约1/3有智力障碍，可因脱水、电解质紊乱及感染而死亡；儿童期发病患者几乎都有生长迟缓，部分患者可发展为终末期肾脏病。

参考文献

（上下滑动可查看）

[1] Gómez de la F CL, Novoa P JM, Caviedes R N. Bartter syndrome: An infrequent tubulopathy of prenatal onset. Síndrome de Bartter: Una tubulopatía infrecuente de inicio antenatal.?Rev Chil Pediatr. 2019;90(4):437-442.

[2] Mrad FCC, Soares SBM, de Menezes Silva LAW, Dos Anjos Menezes PV, Sim?es-E-Silva AC. Bartter's syndrome: clinical findings, genetic causes and therapeutic approach.?World J Pediatr. 2021;17(1):31-39.

[3] Rodriges JHP, Menezes Silva LAW, Soares SBM, Cruz RRO, Mrad FCC, Simoes E Silva AC. Clinical Course of Patients with Bartter Syndrome.?Iran J Kidney Dis. 2022;16(3):162-170.

[4] Konrad M, Nijenhuis T, Ariceta G, et al. Diagnosis and management of Bartter syndrome: executive summary of the consensus and recommendations from the European Rare Kidney Disease Reference Network Working Group for Tubular Disorders.?Kidney Int. 2021;99(2):324-335.

（来源：《肾医线》编辑部）