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共识解读丨利妥昔单抗治疗膜性肾病14问

发表时间：2024-08-12 17:36:51

编者按

生物制剂在免疫性肾小球疾病治疗中的应用越来越广泛，其中临床证据最多的是一种作用于B细胞表面CD20分子的人鼠嵌合单克隆抗体利妥昔单抗（rituximab，RTX）。为帮助我国肾脏病医师在临床实践中合理使用RTX，我国已于2022年《中华肾脏病杂志》发布了《免疫性肾小球疾病生物制剂治疗中国专家共识》，然而基层临床医师在应用RTX过程中仍存在许多问题。鉴于此，《利妥昔单抗治疗免疫性肾小球疾病50问》编写专家组就其中大家较为关注的50个临床问题作了具体解答，内容涵盖了RTX治疗膜性肾病、微小病变肾病、抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎等免疫性肾小球疾病的适用范围、循证证据、治疗方案、药物使用方法及注意事项、特殊人群用药以及药物安全性等方面，旨在为广大临床医师提供实用的工作指导和参考。

本刊先对RTX治疗膜性肾病时遇到的相关问题进行了整理。

1.膜性肾病目前推荐的免疫抑制治疗方案有哪些？

膜性肾病目前常用的免疫抑制方案主要包括环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）、钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）和RTX等方案。根据国际指南和中国专家共识，中风险和高风险膜性肾病患者可选择RTX、CNI或CTX联合糖皮质激素治疗，极高风险的膜性肾病患者使用CTX联合糖皮质激素治疗（见图1）。膜性肾病风险分层根据2021年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）指南，分为低风险、中风险、高风险和极高风险，见表1。

图1. 基于风险分层的膜性肾病治疗策略

表1. 膜性肾病风险分层

2. RTX治疗膜性肾病的药理机制是什么？

（1）通过清除B细胞，减少循环抗体的产生，从而减少肾小球上皮下免疫沉积物的形成，减轻肾小球滤过屏障的损伤。

（2）抑制B细胞与T细胞的相互作用或消耗CD20弱表达的T细胞，间接或直接调节T细胞亚群，减少CD4+T细胞、抑制辅助性T细胞17（Th17）反应并恢复调节性T细胞的功能，进而治疗膜性肾病。

（3）通过酸性鞘磷脂酶样磷酸二酯酶3b（SMPDL-3b）依赖的方式直接作用于肾小球足细胞，调节足细胞的功能，防止足细胞肌动蛋白细胞骨架的破坏和足细胞凋亡，稳定足细胞的结构及功能，从而减少尿蛋白。

3. 哪些膜性肾病患者考虑优先使用RTX治疗？

（1）根据KDIGO指南明确为中、高风险的初始治疗患者；

（2）经CNI或CTX初始治疗6个月无缓解或不能耐受者；

（3）膜性肾病缓解后复发，根据初始治疗进行调整，推荐再次用药可考虑使用RTX联合或不联合CNI治疗；

（4）特殊人群：如合并糖尿病、肥胖［体重指数（body mass index，BMI）>28 kg/m2］、消化性溃疡、未被控制的精神疾病等糖皮质激素使用相对禁忌的患者；

（5）肾移植后复发者。

4. 膜性肾病患者应用RTX治疗的推荐方案有哪些？

方案1：RTX静脉滴注，375 mg/m2体表面积，每周1次，连续4次为一个疗程；

方案2：RTX静脉滴注，第1、15天各应用1 000 mg为一个疗程。

建议治疗后第6个月根据患者抗磷脂酶A2受体（phospholipase A2 receptor，PLA2R）抗体水平、临床缓解情况决定是否再滴注1次，其后每半年左右重复评估是否需要再次滴注。

5. 应用RTX治疗膜性肾病患者有哪些循证医学证据？

目前应用RTX治疗膜性肾病患者的主要循证医学证据见表2。

表2. 应用RTX治疗膜性肾病的主要循证医学证据

6. 膜性肾病应用RTX治疗，是否需要联合糖皮质激素？还是单药治疗？

RTX治疗膜性肾病方案尚未完全统一，在我国属于起步阶段，是否需要联用糖皮质激素或者单药治疗存在争议。RTX治疗膜性肾病的临床研究如GEMRITUX研究、MENTOR研究均为RTX单药治疗；也有临床研究应用RTX+小剂量CTX+糖皮质激素快速减量方案治疗膜性肾病，尤其是难治性膜性肾病，并且获得了较高缓解率。

7. 膜性肾病患者应用RTX治疗，是否增加感染风险？

生物制剂可对免疫功能产生不良影响，损害宿主免疫防御并导致严重感染。膜性肾病患者使用免疫抑制治疗（包括RTX方案），均会增加患者感染风险。回顾性研究发现，使用RTX后严重感染事件的发生率约为3.7%，大多发生在RTX启动后的前6个月内。接受RTX治疗患者的感染风险多取决于患者的基线特征、原发疾病、是否与糖皮质激素联用或同时使用其他免疫抑制剂，而不仅仅取决于累积的RTX剂量。

8. 应用RTX治疗膜性肾病，是否需要同时输注丙种免疫球蛋白？

约30%接受RTX治疗的患者会出现低丙种免疫球蛋白血症（IgG<?3～5 g/L），这与之前的CTX暴露、糖皮质激素使用和较低的基线IgG水平有关。RTX治疗期间需监测血清免疫球蛋白；低丙种免疫球蛋白血症的高感染风险患者在接受RTX治疗时，可同时给予丙种免疫球蛋白治疗。

9. 膜性肾病患者初始使用RTX治疗无效，应怎样调整后续治疗方案？

（1）膜性肾病患者初始使用RTX治疗6个月后，抗PLA2R抗体转阴或者滴度明显降低，但蛋白尿无明显缓解（降低<25%），建议视情况再给予500～1 000 mg RTX治疗。

（2）若RTX初始治疗6个月后，蛋白尿无缓解且抗PLA2R抗体无明显下降，则应根据估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）水平调整后续治疗。

如eGFR稳定（较基线下降<25%）可调整为CNI联合RTX治疗；如eGFR明显下降（较基线下降≥25%），需调整为糖皮质激素联合CTX治疗。

10. 使用RTX治疗膜性肾病获得完全缓解后，如何维持治疗？

对于膜性肾病患者，建议根据临床症状及免疫学指标变化，考虑是否追加RTX。如RTX治疗后，膜性肾病完全缓解（抗PLA2R抗体转阴且蛋白尿缓解），可以不追加RTX，后续密切随访观察，以防复发。

11. 对于膜性肾病复发患者，如何调整治疗方案？

对于膜性肾病缓解后复发的患者，建议先给予一般支持治疗，重新评估疾病进展的风险。需要接受免疫抑制治疗的复发患者应选择哪种药物取决于最初的免疫抑制治疗方案，见表3。此外，对于早期复发的患者，需要考虑先前治疗失败的原因，如依从性差、药物浓度低、B细胞耗竭不充分、存在抗RTX抗体等。

表3. 膜性肾病缓解后复发患者的药物治疗方案

12. 难治性膜性肾病患者使用RTX治疗无效，后续治疗方案应如何调整？

难治性膜性肾病尚无统一定义。目前主要指以下情况：（1）抗PLA2R抗体阳性患者，经足量、足疗程的一线免疫抑制治疗后，持续蛋白尿并伴抗PLA2R抗体持续高滴度阳性或无变化；（2）抗PLA2R抗体阴性患者，经一线免疫抑制治疗6个月以上，蛋白尿无明显缓解（降低<25%）。对于难治性膜性肾病患者，应检查患者依从性并监测疗效（例如B细胞反应情况、是否存在抗RTX抗体、IgG水平、CNI血药浓度）。需要再次治疗患者的药物选择取决于eGFR水平，若eGFR<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1时应调整为CTX联合糖皮质激素治疗；若eGFR水平稳定，则根据初始治疗药物调整后续治疗（见图2）；调整治疗3个月后若无反应则改为CTX联合糖皮质激素治疗。