编者按

基于2022年《中华肾脏病杂志》发布的《免疫性肾小球疾病生物制剂治疗中国专家共识》（简称“共识”），《利妥昔单抗治疗免疫性肾小球疾病50问》编写专家组就共识中大家较为关注的50个临床问题作了具体解答，内容涵盖了RTX治疗膜性肾病、微小病变肾病、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎等免疫性肾小球疾病的适用范围、循证证据、治疗方案、药物使用方法及注意事项、特殊人群用药以及药物安全性等方面，并于近日发表在《中华肾脏病杂志》上。

上期我们分享了利妥昔单抗（RTX）治疗膜性肾病的相关问答，本期对RTX治疗微小病变肾病、ANCA相关性血管炎等肾小球疾病时遇到的相关问题进行了整理。

微小病变肾病

1初发微小病变肾病（minimal change disease，MCD）患者是否可以使用RTX治疗？

观察性临床研究提示，RTX可用于治疗初发MCD患者；但改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南推荐口服糖皮质激素作为MCD的初始治疗，因为大多数MCD患者对糖皮质激素治疗敏感。然而，对于有糖皮质激素使用禁忌的特殊人群，如血糖控制不佳的糖尿病、肥胖（BMI>28 kg/m2）、消化性溃疡、未控制的精神疾病患者等，可考虑使用RTX或CNI作为初始治疗。

2RTX如何治疗频繁复发或激素依赖MCD患者？应在何时加用RTX治疗？其维持剂量和时间如何把握？

目前RTX在MCD中的启动时机、具体疗程尚无明确推荐。不同病例系列研究中RTX启动时机有所不同，通常认为，缓解期间接受RTX治疗复发率较低，但肾病缓解并不是RTX治疗的先决条件。若是频繁复发或激素依赖MCD，可考虑每6～12个月输注RTX一次，剂量500～1 000 mg，总疗程1～2年或更长时间。

3激素依赖MCD患者接受RTX治疗后，如何撤减糖皮质激素？

RTX治疗后，糖皮质激素减量没有公认的方案，需根据患者的情况做出相应的调整。根据临床研究，复发患者接受糖皮质激素治疗达到完全缓解，后续使用RTX治疗，糖皮质激素每两周减少25%，直到5 mg/隔日，维持2～4周停药。

4使用钙调磷酸酶抑制剂（CNI）治疗的频繁复发、激素依赖MCD患者，加用RTX治疗后，如何减停CNI？

根据现有观察性研究发现，对于频繁复发、激素依赖 MCD患者，RTX单用或联合其他免疫抑制治疗均有效。

根据临床经验，如频繁复发、激素依赖MCD患者在CNI治疗临床未缓解时加用RTX，建议根据临床缓解情况逐步减量CNI直至停用；若为预防频繁复发、激素依赖MCD患者复发，在临床缓解期加用RTX，可根据患者情况直接停用CNI。

5激素不耐受MCD患者可单独使用RTX吗？怎么使用？

激素不耐受MCD患者，可以单独使用RTX。具体用法与常规用法一致（“四剂方案”：RTX静脉滴注，每次375 mg/m2体表面积，每周1次，连续4周为1疗程；或“二剂方案”：RTX静脉滴注，每次1 000 mg，间隔2周使用，2次为一疗程）。如疗效不佳，可加用其他免疫抑制剂。

ANCA相关性血管炎

1ANCA相关性血管炎（ANCA associated vasculitis，AAV）肾损害患者的死亡风险高，怎样优选RTX治疗？

现有证据推荐使用糖皮质激素联合环磷酰胺（CTX）或糖皮质激素联合RTX作为新发AAV肾损害患者的初始治疗。研究表明，RTX和CTX在诱导AAV肾损害缓解方面具有相似的作用和安全性。RAVE试验的事后分析发现，RTX治疗蛋白酶3（PR3）相关性AAV肾损害患者在第6、12个月时的疾病缓解率较高。

建议首选糖皮质激素联合RTX作为AAV肾损害诱导治疗的人群包括：儿童、青少年、老年、绝经前女性、担心影响生育能力的男性、糖皮质激素需快速减量、PR3-ANCA 阳性及复发性AAV肾损害等患者。

建议首选RTX作为AAV肾损害维持治疗的人群包括：老年、糖皮质激素需快速减量、PR3-ANCA 阳性、复发性AAV肾损害、硫唑嘌呤过敏患者。

对于AAV复发，危及生命或脏器时，应再次接受诱导治疗，首选RTX；对于难治性AAV肾损害，可在增加糖皮质激素用量的基础上，联合RTX或CTX（已使用CTX为诱导治疗则联合RTX，反之亦然），或联合血浆置换治疗。

2AAV肾损害患者使用血浆置换治疗，对RTX有清除作用吗？

血液透析不能清除RTX，而血浆置换可清除RTX。有研究表明，RTX滴注24 h后接受血浆置换，可使RTX浓度降低26%。因此，建议使用RTX 48 h后才能进行血浆置换。如需紧急血浆置换，主管医师必须决定是立即补充给药还是按既定方案。通常不给予额外剂量的RTX。需考虑的因素包括：疾病的严重程度、截至目前的给药次数、给予RTX与开始血浆置换的间隔时间等。

3RTX在欧美国家获批治疗AAV的关键临床研究有哪些？

RTX在欧美国家已经正式获批用于AAV中的肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）和显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）。美国食品和药物管理局（food and drugs administration，FDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）的RTX说明书适应证如下：联合糖皮质激素，用于成人和≥2岁儿童患者中的GPA和MPA。

4AAV肾损害患者使用RTX后，多久查一次B细胞？如何追加RTX以巩固治疗？何时停用RTX？

根据目前的研究结果，不常规推荐检测B细胞耗竭程度用于判断AAV肾损害治疗应答情况。使用RTX作为AAV肾损害的维持治疗时，无论B细胞计数如何，一般间隔6个月左右定期应用RTX，疗程18～24个月。此后如无复发，可3～6个月检测ANCA滴度和B细胞计数及临床指标以监测复发。

若患者存在高复发风险，如之前维持治疗停用RTX后出现复发，或ANCA持续升高，以及预期复发可能危及器官或生命，则需延长RTX治疗时间。超过2年的最佳治疗方案尚未确定，可以考虑6～12个月应用RTX 500～1 000 mg，最多治疗5年。生物标志物（如ANCA和B细胞恢复）在应用RTX维持治疗AAV患者中的指导作用尚需进一步探讨。

其他肾小球疾病

1对于原发性局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerular sclerosis，FSGS），RTX使用效果如何？

RTX在成人原发性FSGS中的研究较少，结果存在异质性。小样本观察性研究显示，RTX在糖皮质激素依赖、频繁复发的成人FSGS患者中有一定疗效。一项RTX治疗激素抵抗难治性FSGS患者的研究显示，18例患者中有17例患者肾病综合征部分缓解。国内另1项纳入9例复发FSGS患者使用RTX治疗的单中心研究显示，随访12个月时，所有患者均达完全缓解。如有家族性激素抵抗型FSGS病史，建议给予基因检测，如确定为遗传型激素抵抗FSGS，RTX治疗效果不佳。

根据临床经验，目前认为以下人群可考虑使用：

（1）频繁复发、激素依赖的原发性FSGS患者；

（2）对于激素敏感性原发性FSGS复发后治疗，既往使用过CTX为避免重复使用或CTX不耐受患者，可考虑使用RTX治疗。

2IgA肾病患者可使用RTX吗？

根据2021年KDIGO指南及现有的临床证据，RTX用于治疗IgA肾病患者的证据不足。

目前尚缺乏大型临床研究数据证明RTX在治疗IgA肾病中的疗效及安全性。但对于大剂量激素、其他免疫抑制剂不能耐受或依赖的难治性IgA肾病或糖皮质激素耐药型IgA血管炎肾炎患者，可尝试使用RTX治疗。目前国内外相关临床研究正在进行中。

3RTX治疗狼疮肾炎需监测哪些指标？监测频率是多少？

除常规监测狼疮肾炎相关指标，如血常规、免疫球蛋白、补体水平、自身免疫抗体、尿蛋白及肾功能、感染相关指标等之外，建议同时监测血清CD19+、CD20+?B细胞计数。通常2～3个月复查1次，具体监测频率需根据患者病情调整。如B细胞未耗竭，可酌情考虑追加RTX治疗。

4RTX能否用于治疗糖尿病肾病？

目前没有临床证据表明RTX治疗糖尿病肾病有效；但糖尿病患者合并非糖尿病肾病（如膜性肾病、MCD等）因激素使用相对禁忌，RTX具有一定的优势。