编者按

结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）是一种常染色体显性遗传病，以全身增生病变为特征。由于患者具有多方面的全身性疾病，包括具有明显的神经和发育影响，以及潜在严重的肾脏、心脏和肺部表型，且每个器官系统都可能参与其中，给TSC的管理带来了挑战，通常情况下TSC需要多学科综合管理。因此，欧洲罕见肾病参考网（ERKNet）常染色体显性结构性肾脏疾病工作组和欧洲肾脏协会（ERA）基因与肾脏工作组共同制定了一份结节性硬化症累及肾脏的临床实践建议的共识声明，并发表于《自然综述肾脏病学》（Nat Rev Nephrol）。

该临床建议是由肾脏科、泌尿科、儿科放射科、介入放射科、遗传学家、病理学家以及患者和家属代表共同制定，重点关注与TSC相关的肾脏表现。仔细监测肾功能和通过影像学评估肾脏结构病变，可以通过有针对性的方法进行早期干预，以保护肾功能，并提出了TSC肾脏受累的多学科管理的建议。本文整理核心内容，以飨读者。

一、TSC患者基因检测的建议

推荐1：推荐所有TSC患者进行基因诊断，即寻找TSC1和TSC2的致病性变异，包括符合明确诊断标准的患者和可能患有该疾病的患者，除非受到经济或可及性限制（X级，强）。

推荐2：如果在确诊的TSC患者中未检测到致病性变异，推荐高灵敏度遗传分析用于等位基因频率低至1%的致病等位基因的检测（X级，强）。

推荐3：如果确诊的TSC合并早发性囊性肾病的患者未检测到TSC2或PKD1缺失，则推荐进行高灵敏度遗传分析，以便在等位基因频率低至1%的情况下检测致病等位基因（X级，强）。

推荐4：在没有其他TSC特征的孤立性血管平滑肌脂肪瘤患者中，不应常规进行TSC基因检测（D级，弱）。

推荐5：当在TSC患者中发现致病变异时，推荐对一级家庭成员进行专家临床评估（X级，强）。

推荐6：当在TSC患者中发现致病变异时，通常不推荐在临床专家评估后对没有TSC特征的家庭成员进行基因分析。然而，在某些情况下，这可能是一种具有成本效益的方法（D级，弱）。

推荐7：所有考虑生育的TSC患者应进行遗传咨询（X级，强）。

推荐8：遗传咨询应考虑到家族内疾病严重程度的高度变异性（B级，强）。

我们认识到很少或没有临床实验室能够检测到等位基因频率低于2%的变异。

声明1：与TSC1致病性变异者相比，TSC2致病性变异的儿童和成人患者总体上可能具有更严重的疾病，包括肾脏表型。

声明2：合并TSC2和PKD1部分或全部缺失的患者有加速囊性肾病表型的高风险。

二、TSC患者高血压的诊断、监测和治疗建议

推荐1：推荐对患有TSC的儿童和成人进行年度标准化诊室血压评估（B级，强）。

推荐2：儿童（≥5岁）和成人TSC患者的24小时动态血压监测应用于补充如下患者的标准诊室血压读数：血压≥第95百分位（年龄、性别和身高）的儿童，或诊室血压≥120/70 mmHg的青少年和成人（B级，中等）。

推荐3：对于TSC儿童和成人患者，家庭血压监测替代标准化诊室血压监测是一种可接受的替代方案（C级，弱）。

推荐4：推荐血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）作为TSC儿童和成人患者的一线降压治疗药物，除非有禁忌症（B级，强）。

推荐5：TSC的儿童和成人患者，如果有高血压的高风险，包括晚期慢性肾脏病、高分级的血管平滑肌脂肪瘤、接受促肾上腺皮质激素或类固醇治疗婴儿痉挛症者，应经常监测血压（C级，弱）。

声明：没有数据表明，TSC儿童和成人患者高血压管理的临床实践应偏离目前出版的高血压一般管理指南。这些指南包括起始降压药物治疗的血压阈值和目标血压阈值。TSC2-PKD1连续基因综合征患者可能需要不同的临床方法。

图1. 监测TSC患者的血压和肾功能

三、TSC患者肾功能诊断和监测的建议

推荐1：对于TSC和肾脏受累的儿童和成人，推荐至少每年评估一次血管平滑肌脂肪瘤相关并发症，包括疼痛（使用有效的量表）、临床出血风险评估、血压和生化检测监测肾功能（B级，中度）。

推荐2：推荐所有TSC成人患者每年进行血液和尿液检查，以监测肾功能和尿蛋白（B级，强）。

推荐3：对于影像学上未累及肾脏的TSC患儿，可以减少血液检查的频率（或延迟至成年）（D级，弱）。

推荐4：对于患有TSC和低肌肉量的儿童和成人（例如，有严重神经系统受累的患者），标准估计的肾小球滤过率（eGFR）公式可能会过高估计；因此，我们建议基于胱抑素C的eGFR测量（C级，中等）。

推荐5：对于即将起始靶向雷帕霉素复合物1（mTORC1）抑制治疗的TSC儿童和成人患者，应在开始治疗前进行血液和尿液检查（B级，中等）。

推荐6：对于伴有夜间遗尿的TSC合并肾囊肿患儿，建议避免使用抗利尿激素类似物(如去氨加压素)（D级，弱）。

推荐7：考虑对患有TSC2-PKD1连续基因综合征的儿童和成人患者进行更频繁的血压和肾功能监测，因为这些患者早期肾脏受累和并发症的风险较高（D级，弱）。

声明1：GFR评估应按照目前慢性肾脏病管理的一般指南进行。没有数据表明，TSC合并慢性肾脏疾病的儿童和成人患者临床治疗应该偏离目前已发表的指南。

声明2：没有证据表明，与一般人群相比，TSC儿童和成人患者的肾结石、肾囊肿并发症或尿路感染的处理应有所不同。

声明3：患有TSC2-PKD1连续基因综合征的儿童和成人患者在诊断时应对肾脏累及进行全面的临床、生化和放射学评估。

四、TSC患者肾脏影像学的建议

推荐1：对于TSC儿童和成人患者，推荐在诊断TSC时进行肾脏影像学检查（B级，强）。

推荐2：对于TSC儿童和成人患者，推荐MRI作为检测和监测肾脏病变的首选方式(B级，强)。

推荐3：对于TSC儿童患者，建议由对肾脏肿瘤进行常规放射科检查的专家进行超声检查，这是一种可接受的替代MRI的方法，以检测和监测肾脏病变（D级，弱）。

推荐4：对于TSC成人患者，建议对比剂增强CT是一种可接受的替代MRI的方法以检测和监测肾脏病变（D级，弱）。

推荐5：对于TSC儿童患者，建议在进行脑部MRI检查的同时进行肾脏MRI检查（D级，弱）。

推荐6：对于TSC儿童和成人患者，推荐每隔1~3年对肾脏进行影像学随访（B级，强）。

推荐7：对于TSC儿童和成人患者，建议根据肾脏病变的存在和类型以及出血危险因素调整影像学随访频率（B级，中等）。

推荐8：由于不同的影像学检查在评估肾脏肿块大小方面可能存在差异，因此推荐使用相同的影像学检查评估肾脏肿块的生长(C级，强)。

五、TSC患者主要的出血危险因素

出现症状(腹痛、血尿、恶心或呕吐)

TSC2致病性变异

女性

年龄在15至50岁之间

血管平滑肌脂肪瘤大小>30 mm

存在>5mm的微动脉瘤

血管平滑肌脂肪瘤血管增多

图2. 血管平滑肌脂肪瘤出血风险评估与治疗策略

六、TSC患者肾细胞癌活检和处理的建议

推荐1：不推荐对所有TSC儿童和成人患者的脂肪缺乏的病变进行常规肾活检(B级，强)。

推荐2：建议只有当脂肪缺乏的肾脏病变的生长速度超过5mm/年和/或对靶向mTORC1抑制治疗没有反应时，才能获得活检样本(C级，弱)。

推荐3：经组织学证实患有肾细胞癌的TSC患者可以行手术干预治疗(X级，强)。

推荐4：mTORC1抑制治疗是脂肪缺乏病变非紧急治疗的一线推荐(A级，强)。

声明：组织学证实的TSC患者肾细胞癌的治疗策略通常与普通人群的治疗策略无异，但由于TSC患者可能出现多种病变和慢性肾脏病的风险增加，因此需要特别注意保留肾单元的策略。

七、关于TSC患者何时开始mTORC1抑制治疗的建议

推荐1：靶向mTORC1的抑制治疗是血管平滑肌脂肪瘤患者非紧急治疗的一线推荐(A级，强)。

推荐2：在TSC儿童和成人患者中，推荐对血管平滑肌脂肪瘤患者提供基于mTORC1抑制的治疗，这些患者有很大的出血风险(A级，强)。

推荐3：建议对所有TSC且血管平滑肌脂肪瘤直径>3 cm的儿童和成人患者考虑mTORC1抑制治疗(D级，弱)。

推荐4：基于对TSC相关病变的个体评估，建议在肾移植后TSC患者中考虑含有mTORC1抑制剂的免疫抑制方案(D级，弱)。

八、mTORC1抑制剂的剂量推荐

推荐1：对于TSC成人患者，基于副作用和疗效，建议5mg依维莫司是一个合理的起始剂量，并根据情况调整剂量(D级，弱)。

推荐2：对于TSC儿童患者，基于副作用和疗效，建议2.5 mg/m2依维莫司是一个合理的起始剂量，并根据情况调整剂量(D级，弱)。

推荐3：可能需要制定个性化给药方案(例如，间歇性治疗)(D级，弱)。

推荐4：在发生轻度不良事件（1级或2级）的情况下，在停止治疗之前，调整mTORC1抑制剂的剂量(A级，强)。

推荐5：在出现安全性问题、怀疑有依从性问题或观察到缺乏疗效的情况下获得依维莫司谷浓度(A级，强)。

推荐6：推荐依维莫司目标谷浓度不要超过>15 ng/ml (A级，强)。

声明1：目前可获得的随机对照试验检查了依维莫司对TSC患者肾血管平滑肌脂肪瘤的影响，起始剂量为10 mg /天(EXIST-2，成人)或4.5 mg/m2(EXIST-1，成人和儿童)。

声明2：在TSC患者中，西罗莫司是替代依维莫司抑制mTORC1的合理选择。

九、mTORC1抑制治疗反应的定义

典型的血管平滑肌脂肪瘤：

影像学：基于多学科评估(包括放射科医生、肾病科医生和泌尿科医生)的体积缩小、生长停止或生长减慢；无新生动脉瘤形成。

症状：对患者进行个体化评估，以确定症状是否得到充分控制，同时考虑到关于替代疗法和干预措施的咨询。

脂肪缺乏的病变:

影像学：体积缩小或生长停滞。

十、TSC患者接受mTORC1抑制治疗的持续时间和停药的建议

推荐1：对mTORC1抑制治疗有反应的患者，只要能耐受，推荐继续mTORC1抑制治疗(B级，强)。

推荐2：当典型血管平滑肌脂肪瘤患者开始mTORC1抑制治疗时，推荐在评估治疗反应之前至少持续12个月(B级，强)。

推荐3：如果一个典型的血管平滑肌脂肪瘤在12个月内对mTORC1抑制治疗没有反应，建议评估依从性、剂量及确认病变是否是一个典型的血管平滑肌脂肪瘤，并考虑其他治疗方案(D级，弱)。

推荐4：对活动性严重感染或出现严重不良反应(≥3级)的患者，推荐停止或暂停mTORC1抑制剂治疗(B级，强)。

声明：mTORC1抑制剂在TSC患者中的安全性与普通人群没有区别。

十一、TSC患者放射学和外科干预的建议

推荐1：如果血管平滑肌脂肪瘤患者出血伴血流动力学受损，则必须提供放射或手术干预(X级，强)。

推荐2：对于有大量出血风险和使用mTORC1抑制剂禁忌的血管平滑肌脂肪瘤患者，建议放射干预、手术或主动监测(D级，弱)。

推荐3：对mTORC1抑制剂治疗无反应的典型血管平滑肌脂肪瘤患者，建议放射干预治疗(D级，弱)。

推荐4：如果有现场条件，推荐在血管平滑肌脂肪瘤出血需要干预的情况下，首先采用放射治疗(X级，强)。

推荐5：对于有出血风险的血管平滑肌脂肪瘤，需要放射或手术干预时，推荐根据患者和肿瘤的特征来调整干预类型(C级，中度)。

推荐6：当血管平滑肌脂肪瘤栓塞时，推荐使用类固醇预防栓塞后综合征(B级，强)。

推荐7：接受肾移植的TSC患者通常不应行肾切除术(X级，强)。

推荐8：如果TSC患者有同侧大肾不能进行异位移植、疑似伴有恶性肿瘤、多重危险因素评估伴有血管平滑肌脂肪瘤出血的高风险或症状性血管平滑肌脂肪瘤患者对mTORC1抑制治疗无反应，则建议在肾移植前行肾切除术(D级，弱)。

推荐9：如果手术是基于多学科评估的首选选择，则推荐保留肾单位的方法(B级，强)。

推荐10：在没有疑似恶性肿瘤的患者中，推荐行肿瘤摘除术，而不是附带边缘的肿瘤切除术(C级，中度)。

声明：在动脉栓塞后持续出血导致血流动力学不稳定的情况下，可能需要根治性肾切除术。

十二、TSC患者多学科管理的建议

推荐1：TSC儿童和成人患者的高血压诊断和监测应由(儿科)肾病专家进行，并考虑原发性和其他继发性高血压的病因和治疗(D级，弱)。

推荐2：应向TSC患者提供结构化的多学科(肾脏和其他专科)随访，并尽可能在同一天进行(C级，中度)。

推荐3：在诊断儿童和成人TSC时进行临床评估，包括收集完整的相关病史、肾脏或腹部影像学检查、肾功能、蛋白尿和血压评估(B级，强)。

图3. TSC的多学科管理

总结

TSC患者最初通常是在非专业可是被发现，然而那些科室对TSC相关肾脏疾病发展的认识有限，这种意识的缺乏会妨碍最佳的患者管理。许多研究已经调查了与TSC相关的肾脏疾病。该共识总结了专家对TSC患者肾脏管理的建议，包括诊断和监测肾脏受累情况，以及可用的治疗方案。这些建议应为TSC患者的医疗保健决策提供信息，以减少疾病负担，并改善这一脆弱人群的预后。

参考文献：Mekahli D, et al. Clinical practice recommendations for kidney involvement in tuberous sclerosis complex: a consensus statement by the ERKNet Working Group for Autosomal Dominant Structural Kidney Disorders and the ERA Genes & Kidney Working Group.Nat Rev Nephrol . 2024 Jun;20(6):402-420.