韦格纳肉芽肿（Wegener granulomatosis，WG）是一种原因不明的自身免疫性疾病。病变范围广泛，主要以全身多器官、系统的小血管受累为主要表现，病理表现主要为坏死性血管炎和肉芽肿性炎改变，特征性表现为累及上呼吸道、肺和肾脏的三联征。WG若不及时诊断与治疗可迅速进展为肾功能不全或肺出血，引起终末期肾功能衰竭或死亡。

一、临床表现及实验室检查

（一）临床表现

WG肾脏损害的临床表现差异很大，除了一些系统性非特异性症状（如发热、乏力、体重下降、关节或肌肉疼痛）和呼吸系统的症状外，肾方面的临床症状通常并不明显，部分患者可能出现腰痛、水肿等表现，体格检查可能出现腰部叩击痛。肾病变的主要表现是尿液检查异常，表现为轻度的蛋白尿、显微镜下血尿和红细胞管型沉渣。若肾小球受累较严重，可出现大量蛋白尿和肾小球滤过率的下降，偶可出现肾病综合征。部分WG患者由于血管炎病变引起输尿管狭窄、肾乳头坏死或动脉瘤破裂导致肾周血肿，或因为使用免疫抑制药物出现的淋巴网状细胞恶性肿瘤浸润在肾实质内等还会出现肾盂肾炎、肾积水等表现。多数患者肾盂造影检查是正常的，血管造影检查提示血管瘤也不常见[1,2]。

（二）实验室检查

WG肾脏损害患者的实验室检验异常可能出现正细胞、正色素性贫血，轻度的粒细胞增多和轻度血小板计数的增多，非特异性炎症指标如血沉、C反应蛋白、类风湿因子等多为阳性，且与病情活动程度有一定的相关性。其他的一些血清学检查如抗核抗体、血清补体水平、冷球蛋白等往往是正常或者阴性。88%~96%WG肾损害患者的血液中可以检测到抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA），其中髓过氧化物酶（MPO）-ANCA阳性者占61%，蛋白酶3（PR3）-ANCA阳性者为38%，如果没有肾损害，ANCA的阳性率可降至70%左右。虽然目前对ANCA水平与WG疾病活动程度是否有关联尚存争议，但是ANCA从低滴度增高则预示着肾病变的活动、加重或复发。

二、诊断及鉴别诊断

（一）诊断

WG的诊断现主要靠临床表现、血清学检查和组织病理学检查。ANCA在WG的诊断中起着非常重要的作用，ANCA滴度可以预测疾病的活动性和复发。ANCA主要作用于中性粒细胞的2个成分：PR3和MPO。其中抗PR3抗体具有特异性。现有免疫荧光和酶联免疫吸附2种方法来测定ANCA，联合应用2种方法可以使敏感性和特异性分别达到90%和98%。但是大约有接近20%的未经治疗的WG患者ANCA为阴性，在局限性WG患者中，30%为ANCA阴性。病理学检查也是WG诊断的重要方法，普遍的病理表现为多种炎细胞浸润的非特异性炎症,还可见肉芽肿、多核巨细胞、实质性坏死和血管炎。

目前，WG的诊断标准采用1990年美国风湿病学会分类标准[3]。①鼻或口腔炎症：痛性或无痛性口腔溃疡或鼻腔分泌物；②X线胸片异常：胸片示结节、固定浸润病灶或空洞；③尿沉渣异常：镜下血尿（红细胞>5/HP）或出现红细胞管型；④病理性肉芽肿性炎症改变：动脉壁或动脉周围，或血管（动脉或微动脉）外区域有中性粒细胞浸润形成肉芽肿性炎变。符合以上2条或2条以上时可诊断为WG。

WG在临床上常被误诊，为了能早期诊断，对有以下情况者应反复进行活组织检查：不明原因的发热伴有呼吸道症状；慢性鼻炎及鼻窦炎，经检查有黏膜糜烂或肉芽组织增生；眼、口腔黏膜有溃疡、坏死或肉芽肿；肺内有可变性结节状阴影或空洞；皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡等。

（二）鉴别诊断

1、显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis ，MPA）

MPA为一独立的系统性血管炎，主要累及小血管，可侵犯肾、皮肤和肺等脏器的小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉。常表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎，累及肾脏时出现蛋白尿、镜下血尿和红细胞管型。ANCA阳性是MPA的重要诊断依据。60%~80%为MPO-ANCA阳性，荧光检测法示核周型ANCA（P-ANCA）阳性，胸部X线检查在早期可发现无特征性肺部浸润影或小泡状浸润影，中晚期可出现肺间质纤维化。

2、变应性肉芽肿性血管炎（Churg Strauss syndrome，CSS）

CSS特征为有重度哮喘，肺和肺外脏器有中小动脉、静脉炎及坏死性肉芽肿，周围血嗜酸粒细胞增高。WG与CSS均可累及上呼吸道，但前者常有上呼吸道溃疡，X线胸片示肺内有破坏性病变如结节、空洞形成，而在CSS则不多见。WG病灶中很少有嗜酸粒细胞浸润，周围血嗜酸粒细胞增高不明显，也无哮喘发作。

3、淋巴瘤样肉芽肿病

淋巴瘤样肉芽肿病是多形细胞浸润性血管炎和血管中心性坏死性肉芽肿病，浸润细胞为小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及非典型淋巴细胞，病变主要累及肺、皮肤、神经系统及肾间质，但不侵犯上呼吸道。

4、肺出血-肾炎综合征（Goodpasture syndrome）

肺出血-肾炎综合征是以肺出血和急进性肾小球肾炎为特征的综合征，抗肾小球基底膜抗体阳性，由此引致的弥漫性肺泡出血及肾小球肾炎综合征，以发热、咳嗽、咯血及肾炎为突出表现，但一般无其他血管炎征象。本病多缺乏上呼吸道病变，肾病理可见基底膜有免疫复合物沉积。

5、复发性多软骨炎

复发性多软骨炎是以软骨受累为主要表现，临床表现也可有鼻塌陷、听力障碍、气管狭窄，但该病一般均有耳郭受累，而无鼻窦受累，实验室检查ANCA阴性，活动期抗Ⅱ型胶原抗体阳性。

三、治疗

虽然WG肾脏损害的患者预后不良，但是，有效、及时、合理的免疫抑制药及辅助治疗仍可明显改善WG患者病程[4-6]。

（一）糖皮质激素

WG伴肾损害的典型疗法是前3 d给予7.0 mg/（kg·d）甲泼尼龙静脉冲击治疗后，改为口服泼尼松1.0 mg/（kg·d）服用1个月，然后根据病情逐渐减少泼尼松的剂量，与此同时使用约6个月环磷酰胺（静脉或口服）。

（二）环磷酰胺

环磷酰胺（CTX）是WG基础的免疫抑制治疗药物，通常给予口服1.5~2.0 mg/（kg·d），严重病例可给予CTX冲击治疗，每3~4周1次，同时给予口服CTX 100 mg/d，可使用1至数年。CTX治疗的患者8年和10年存活率可达87%和64%。联合使用泼尼松[1.0~2.0 mg/（kg·d）]和CTX可以使85%到90%的患者病情得到缓解。尽管有一半的患者最终可能会出现病情复发，但也有不少患者在停用免疫抑制药情况下可以长期处于缓解状态。

静脉给予CTX对缓解患者病情效果优于口服途径，但是复发率略高，但由于静脉给予CTX剂量远远低于口服剂量，且副作用更小，所以临床上多采用静脉给药途径。

CTX治疗可能出现多种严重并发症，如感染、不育、出血性膀胱炎、患恶性肿瘤的风险增加，故若患者不耐受，临床上也可采用其他低毒性免疫抑制药进行治疗。

（三）硫唑嘌呤

为嘌呤类似药，有抗炎和免疫抑制双重作用，有时可替代CTX，一般用量为2~2.5 mg/（kg·d），总量不超过200 mg/d，但需根据病情及个体差异而定，用药期间应监测不良反应。如CTX不能控制病情，可合并使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。

（四）甲氨蝶呤

一般用量为10~25 mg，1周1次，口服、肌内注射或静脉滴注疗效相同，如CTX不能控制可合并使用。

（五）环孢霉素

作用机制为抑制白细胞介素-2合成，抑制T淋巴细胞的激活，优点为无骨髓抑制作用，但免疫抑制作用也较弱，常用剂量为3~5mg/（kg·d）。

（六）霉酚酸酯

初始用量1.5 g/d，分3次口服，维持3个月，维持剂量1.0 g/d，分2~3次口服，维持6~9个月。

（七）丙种球蛋白

静脉用丙种球蛋白与补体和细胞因子网络相互作用，提供抗独特型抗体作用于T、B细胞。大剂量丙种球蛋白还具有广谱抗病毒、细菌及中和循环性抗体的作用。一般与激素及其他免疫抑制药合用，剂量为300~400 mg，连用5~7 d。

（八）生物制剂

近年来，虽然研制出多种针对免疫反应的生物制剂，但在控制WG病情及降低复发率等方面与环磷酰胺相比，并未见到更好的疗效。

（九）血浆置换

在CTX治疗基础上给予血浆置换治疗并不能明显提高WG疗效，但是对于存在有严重的肾衰竭、肺出血、抗肾小球基底膜抗体或者其他所有治疗失败的患者来说，加用血浆置换治疗则可能起到一定的治疗效果。尤其是对于存在坏死性肾小球肾炎患者，仅给予激素加CTX治疗通常难以阻止肾功能的恶化，加用血浆置换治疗后肾功能可得到改善。对于ANCA阳性、血肌酐显著升高的肾小球肾炎患者来说，在给予口服激素及CTX治疗基础上给予血浆置换可以提高患者的疗效。

（十）透析及移肾植

严重肾衰竭的WG患者可以通过透析来彻底缓解肾脏及肾外的临床症状，约有50%的WG透析患者可在尿毒症症状缓解、停止透析后保持病情平稳达数年。目前血液透析及肾移植用于WG肾脏损害治疗的患者数量逐渐增多，部分患者进入肾衰竭期后，WG病情活动可能消失，但多数患者仍存在复发的风险，需要继续给以免疫抑制治疗。大多数肾移植患者需要环孢素、泼尼松和他克莫司等免疫抑制剂的维持治疗，因此可不再需要加用CTX，仅有15%~20%WG患者肾移植后可再次出现活动性肾小球肾炎。

四、预后

WG患者一旦出现肾脏损害，可在数天或数周内发展成严重的肾小球肾炎，通常活动性新月体性肾小球肾炎可以在数天或数月内快速发展到肾衰竭，严重坏死性肉芽肿性肾小球肾炎也很容易进展到终末期肾衰竭（ESRD）阶段。若不进行治疗，患者的平均生存期仅为5个月。本病如能早期诊断、合理治疗，预后相对较好，约有80%的患者存活时间超过5年。WG患者治疗后2年内复发率为18%~60%，肾损害患者15个月存活率在23%左右。但是，如果延误诊断或治疗不合理，尤其是伴有严重肾损害患者，本病的临床病死率仍较高[6]。

总之，WG早期即可损伤肾，WG肾损害的多样性可为WG诊断提供临床依据，另外肾病变的类型及轻重程度也是WG治疗的重点，同时肾病变可以反映WG病情活动的程度，并决定WG患者的预后。

参考文献：

[1] Hoganson DD, et al. J Clin Rheumatol. 2008; 14(2):78-81.

[2] Jennette JC, et al. J Am Soc Nephrol. 2006; 17:1235-1242.

[3] Appel GB, et al. 8th ed. Philadelphia: WB Saunders. 2007; 1083-1087.

[4] Puéchal X. Joint Bone Spine. 2020; 87(6): 572-578. 

[5] Gadó K, et al. Orv Hetil. 2013; 154(28): 1083-1095. 

[6] Baulier G, et al. Rev Prat. 2020; 70(8):872.