肾移植是终末期肾病的有效治疗手段之一，60年来国内外研究人员在提高移植后人/肾存活率方面不懈努力着，但移植肾的长期存活率并不理想，十年生存率低于50%，其主要原因是慢性移植肾肾病（CAN）的发生[1]。目前CAN还没有明确而有效的诊疗方案，预防和延缓CAN的发生、发展已成为世界性难题。

一、临床表现及并发症

肾移植术后蛋白尿的发病多数起病缓慢、隐袭，往往在术后常规尿液的化验中发现，此外可能有高血压、水肿等临床表现。肾移植受者术后不同时期出现的蛋白尿会有不同的临床表现。术后早期由于缺血再灌注损伤，会出现一过性蛋白尿，随着移植肾小管再生修复过程的完成，尿蛋白量逐渐减少，一般在术后3个月内转阴。肾功能正常伴血压升高的肾移植受者大多表现为微量白蛋白尿，此时尿常规蛋白一般阴性，随着术后时间的推移，在多种免疫因素和非免疫因素的综合作用下，部分肾移植受者出现较多的蛋白尿、高血压和缓慢进展的肾功能不全。早期患者可有乏力、疲倦、腰背疼痛、纳差等非特异性不适，水肿可有可无，有的患者可无明显临床症状。肾病综合征患者的突出症状为水肿，伴有高血压的患者可出现眼底出血、渗血、视盘水肿等。如果没有及时治疗，多数患者肾功能呈进行性损害，肾功能进展快慢主要与病理类型相关。并发症包括感染、血栓和栓塞并发症、急性肾衰竭和蛋白质及脂肪代谢紊乱等[2,3]。

二、诊断及鉴别诊断

诊断包括两个步骤：首先确认蛋白尿是来源于原肾还是移植肾，然后确定导致术后蛋白尿的移植物肾病类型。

如果肾移植受者术前没有接受过替代治疗或者肾炎治疗时间较短，这部分受者的原肾在术前排出大量尿蛋白并持续到术后一段时间。还有一些原发病表现为大量蛋白尿的受者术后也会有持续一段时间的蛋白尿。因此对于肾移植术后出现的蛋白尿首先需要评估其来源于原肾还是移植肾。原肾来源的蛋白尿在成功的肾移植术后会快速消退，少部分在较长的一段时间内仍持续排出少量蛋白尿（<500 mg/d）。因此，对于大部分移植肾功能稳定的受者，如果出现以下两种情况时，需考虑移植肾来源的蛋白尿：手术3周后蛋白尿量仍>3 g/d；手术1年后蛋白尿量仍>1.5 g/d或者3周~1年期间蛋白尿量增加超过500 mg/dL[4,5]。

肾移植术后蛋白尿需要鉴别的常见病因包括复发性/新发肾小球肾炎、移植性肾小球病（TG）和排斥相关的蛋白尿等。主要根据病史、蛋白尿出现和持续的时间、蛋白尿量、用药史、免疫抑制药方案及切换方式等综合诊断。在诊断上应该尽可能通过病理活检以明确病因和病理类型。

三、治疗

肾移植术后蛋白尿的治疗目标包括缓解症状（如水肿），预防并发症（如高脂血症、深静脉血栓），最终达到延缓移植物功能减退的目标。因此应尽可能明确蛋白尿的病因，移植肾的病理诊断目前仍然是诊断疾病的金标准，在临床治疗中应针对各种不同的病因进行治疗。包括手术前应挑选配型尽可能理想的健康供体，术中注意减少热/冷缺血时间以减少缺血再灌注损伤；对于术后出现蛋白尿的患者应尽可能行移植肾穿刺活检以明确诊断，对于免疫活动造成的损害应及时调整加强免疫抑制药方案，对于药物引起的肾损害应减少甚至停用肾毒性药物，肾移植术后新发或复发肾小球肾炎需根据不同的病理类型进行免疫抑制治疗，继发性肾脏疾病复发者需积极治疗原发病，排斥相关的蛋白尿需进行积极的抗排斥治疗；药物相关性蛋白尿需调整免疫抑制方案。总体来说目前慢性移植肾肾病的治疗包括非药物和药物治疗两方面[6-8]。

（一）非药物治疗

高蛋白饮食通过增加肾小球高滤过加重蛋白尿，因此适当限制蛋白摄入理论上可减少尿蛋白的排泄。除此以外，保持良好的情绪、规律的生活、避免过度劳累、减肥、限盐、戒烟、限酒、适当的体育锻炼等也是减少蛋白尿的非药物治疗措施。

（二）药物治疗

01血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）

ACEI类药物通过降压及非血压依赖性效应发挥肾脏保护作用。ACEI阻断肾素-血管紧张素醛固酮系统，抑制Ang Ⅱ的产生，扩张出球小动脉，降低灌注压，通过纠正肾小球囊内高压力、高滤过来减少尿蛋白。此外，ACEI还通过影响系膜细胞和成纤维细胞合成细胞外基质的过程改善肾小球滤过膜的性质，从而减少尿蛋白的排泄。

ARB类药物主要通过阻断血管紧张素受体AT1来缓解AT1受体（AT1R）活化导致的血管收缩、肾小球毛细血管内压增高和水钠重吸收增加、醛固酮生成增多等病理生理过程。在阻断AT1R的同时还能升高血浆Ang Ⅱ的水平，增强对AT2R的刺激并使其活化，进一步拮抗AT1R的作用，从而减少肾移植受者的白蛋白尿和蛋白尿。

但ACEI和ARB类药物在肾移植术后使用过程中需注意贫血、高血钾和加重肾功能不全等副作用，使用前应排查是否存在移植肾动脉狭窄的用药禁忌，使用时宜从小剂量开始，在注意监测血压、血钾、血清肌酐和血红蛋白水平的前提下逐渐加量。

02免疫抑制剂

由于肾移植术后所有患者已经在使用免疫抑制剂，对于如何调整免疫抑制剂来处理蛋白尿有一定难度，临床首先应尽可能明确蛋白尿产生的病因，如有必要仍然需要调整免疫抑制方案。

对于伴有急性排斥反应或明确免疫活动的蛋白尿患者，临床应及时治疗，包括糖皮质激素冲击治疗，对于耐糖皮质激素的急性T淋巴细胞介导的排斥患者必要时需要使用单克隆或多克隆抗体进行抗排斥治疗，如果明确是抗体介导的急性排斥反应，可以使用血浆置换/免疫吸附去除体内抗体，同时可以使用大剂量的丙种球蛋白中和抗体，或使用CD20单抗治疗，在治疗方面应尽可能完全逆转急性排斥，对于慢性免疫活动的患者包括有抗体介导的慢性排斥反应的蛋白尿患者，在以后免疫抑制剂的维持治疗中，可考虑适当增加免疫制剂的剂量，包括适当增加糖皮质激素和霉酚酸酯剂量，将环孢素或西罗莫司转换为他克莫司等。

对于慢性钙调神经磷酸酶抑制剂(CNIs)肾毒性患者，要及时减少CNIs剂量或转换为完全撤用CNIs的免疫抑制方案，可能有助于减缓病变进程。目前关于CNIs减量与撤除的方案包括以下几种：①环孢素转换为霉酚酸酯，此时要注意霉酚酸酯的剂量要适当增加；②环孢素转换为他克莫司，可使用于停用CNIs药物血肌酐有反跳的患者，但他克莫司仍然为CNIs药物，此时剂量要尽可能偏小；③环孢素转换为西罗莫司；④环孢素减量，加用其他免疫抑制剂包括雷公藤等；⑤环孢素减量，加用霉酚酸酯；⑥环孢素减量，加用西罗莫司。CNIs减量或撤除方案是有效且安全的，虽然在方案调整过程中会出现一定的药物副作用，如胃肠道症状、血脂异常、骨髓抑制等，但经过剂量调整后均可逆转。但具体的换药或撤药时机、药物剂量调整等细节问题仍无定论。

西罗莫司相关性蛋白尿目前病因仍不明确，在临床中切换西罗莫司需要慎重，对于肾功能正常的患者，绝大多数患者通过使用ACEI/ARB等内科降蛋白药物治疗均能有效控制，对于合并慢性移植肾肾功能不全或内科保守治疗无效的患者必要时可停用西罗莫司，切换为环孢素或他克莫司治疗。

03雷公藤总苷

20世纪80年代开始，雷公藤被应用于肾小球肾炎的临床治疗，其主要作用成分为雷公藤总苷，可通过改善抗肾小球基底膜炎症导致的肾脏病变、影响c-fos/c-jun基因转录、抑制血管生长因子的表达与合成等机制减少蛋白尿的排出。雷公藤具有双向免疫调节作用，对肾移植术后各种免疫因素及复发性/新发肾小球肾炎引起的蛋白尿有一定效果，使用过程中应注意肝功能损害、血常规改变等严重副作用，可从小剂量开始使用，效果不佳且无明显毒副作用可逐渐增加剂量。

04钙离子通道阻滞剂

钙离子通道阻滞药可减少蛋白尿的排出，作用机制可能与降低肾小球囊内压力、减慢肾小球肥大进程、改善肾小球硬化及限制细胞内摄钙等有关。此外，钙离子通道阻滞药还能够升高肾小球滤过率，增加肾血浆流量，降低肾脏血管阻力，从而在降低血压和改善肾脏血流动力学方面发挥一定优势。临床研究表明在肾移植术后蛋白尿的患者中使用钙离子通道阻滞药可将血压维持在较低水平，从而减少蛋白尿，有助于保持肾功能的稳定，同时联用ACEI类药物效果可能更为理想。

05促肾上腺皮质激素（ACTH）

ACTH的主要生理作用为促进肾上腺对胆固醇的摄取和利用，主要是通过调节胆固醇的侧链裂解酶活性，促进肾上腺糖皮质激素的合成。ACTH可通过影响人体脂代谢达到降脂作用。ACTH治疗难治性肾病综合征患者，尿蛋白水平有显著下降。ACTH缓解蛋白尿的可能机制为：促进大量内源性糖皮质激素的分泌，调节肾脏血流动力学，稳定肾小球基底膜，通过降脂治疗减少尿蛋白的排泄。ACTH治疗肾移植后蛋白尿的研究还很少见，确切疗效有待进一步研究。

06单克隆/多克隆抗体及其他治疗

单克隆/多克隆抗体治疗肾移植术后蛋白尿，一般使用在肾移植术后发生急性排斥反应的患者，对于T淋巴细胞介导的急性排斥反应使用较多的抗体有OKT3抗胸腺细胞免疫球蛋白等，对于抗体因素参与的急性排斥反应，使用较多的有CD20单抗如利妥昔单抗等，其他治疗方法包括血浆置换、免疫吸附、大剂量丙种球蛋白等。

参考文献

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[2] Cornell LD, et al.Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005; 14(3): 229-234. 

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[4] Najafian B, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2008; 17(2): 149-155. 

[5] Colvin RB.?N Engl J Med. 2003; 349(24): 2288-2290. 

[6] Birnbaum LM, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4(4): 860-865.

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