自1981年第1个血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）开发上市应用于高血压治疗后，此类药物在有效控制血压的同时，也改善了充血性心力衰竭、动脉粥样硬化性心脏病、心肌梗死、糖尿病以及慢性肾衰竭等疾病的预后。目前，ACEI和血管紧张素受体阻断剂（ARB）广泛用于高血压、慢性肾脏病以及心力衰竭的治疗。

ACEI/ARB是部分慢性肾脏病（尤其糖尿病肾病、高血压肾损害）的重要治疗药物之一，除控制肾性高血压外，尚具有降低蛋白尿、减低肾小球毛细血管襻压力、保护残余肾功能，延缓慢性肾衰竭进展的作用。ACEI/ARB对大多数病人是安全有效的，但也存在不少不良反应，常见的不良反应包括咳嗽、高钾血症、妊娠期间服用致胎儿畸形、肾功能损伤等。本文重点介绍ACEI/ARB所致的肾脏相关不良反应，包括肾小球病变、急性间质性肾炎、急性肾缺血（GFR急性下降）、肾小管功能损害及高钾血症等。

一、ACEI/ARB引起的主要肾脏损害

ACEI/ARB引起的肾脏损害，多数情况下与血管紧张素Ⅱ的作用受到抑制有关，少数情况下主要与免疫性损伤有关。ACEI/ARB所致的肾脏损害，依照病理生理改变可分为血液动力学变化所致的肾小球病变、急性间质性肾炎、急性肾缺血（GFR急性下降）、肾小管功能损害及高钾血症等。有关肾小球病变及小管间质病变的报道多与卡托普利的应用有关，诱发的肾小球病变多见于卡托普利上市后的最初数年，将用药最大剂量降至100~150 mg/d，尤其是其他ACEI/ARB的广泛应用后，这一不良反应已不常见。近20年，肾脏相关的不良反应主要表现为高钾血症及肾脏血液动力学变化所致的急性肾衰竭。

（一）ACEI/ARB相关的肾小球病变

ACEI诱发肾小球病变多由卡托普利所引起，而且多见于大剂量使用卡托普利的20世纪80年代初期，目前已少见。肾活检显示卡托普利相关的肾病由免疫复合物介导，多数为早期膜性肾病，部分病例可见肾小球毛细胞血管基底膜上皮细胞下散在低密度的电子致密物沉积，伴有沿基底膜粗颗粒状免疫荧光阳性。当卡托普利治疗后病人出现严重蛋白尿时，肾活检结果往往表现为膜性肾病。个别用药后同时伴有肾功能异常者，肾组织活检显示存在明显的肾内小血管病变，停药后肾功能恢复正常，推测急性肾衰竭与血管病变基础上药物对肾脏血液动力学改变所致。对大剂量卡托普利导致膜性肾病的机制，推测为卡托普利导致了免疫调节紊乱，而不是作为半抗原产生作用，此观点尚有待进一步证实[1]。

对ACEI诱发的膜性肾病的诊断，须排除药物治疗前已存在的潜在膜性肾病的可能。其相关的肾小球疾病，临床表现不一，轻者可无明显蛋白尿，重者可表现为肾病综合征，有时可伴一定程度的急性肾功能不全。使用ACEI产生实质性肾损害时的尿液分析，与血液动力学改变导致急性肾衰竭时的表现不同，前者大多伴有蛋白尿，停药后蛋白尿减少或消失，后者则无明显蛋白尿。

（二）ACEI/ARB诱发的急性间质肾炎

ACEI除引起血液动力学改变及肾小球病变外时，也可因肾小管-间质损害而导致急性间质性肾炎与急性肾小管坏死，并伴发急性肾衰竭。

ACEI所致的急性间质肾炎，是该药引起急性肾衰竭的原因之一，其机制主要与肾间质免疫炎症细胞浸润，以及某些细胞因子的释放有关。大剂量ACEI药物对近端小管上皮细胞产生直接的细胞毒性作用，表现为小管上皮细胞的变性及坏死，出现不可逆的形态和功能改变。根据实验结果推测，肾小管坏死可能与ACEI 阻断了近曲小管上皮细胞中某些关键酯酶的功能有关[2]。

ACEI诱发急性间质性肾炎亦多由卡托普利所致，临床表现类似于其他药物过敏性间质性肾炎，在出现少量蛋白尿、急性肾衰竭的同时，可伴有发热、皮疹、血嗜酸粒细胞增多等过敏反应，也可合并贫血、黄疸、脾大等表现。一般于药物使用后1个月内发生，与药物使用剂量无关，及时停药后症状一般能自行缓解，短期糖皮质激素治疗有助于肾功能的恢复。

（三）ACEI/ARB引起的急性肾缺血（GFR急性下降）

急性肾衰竭是ACEI/ARB常见的肾脏相关副作用。ACEI/ARB致急性肾缺血（GFR 急性下降）的机制与血管紧张素Ⅱ活性受抑制引起的血液动力学改变有关。

当患者存在潜在的肾外及肾性因素，使用 ACEI/ARB易发生急性肾缺血（GFR急性下降）致急性肾衰竭。常见的危险因素有：肾动脉狭窄、高血压肾硬化、多囊肾、糖尿病、慢性肾衰竭、充血性心力衰竭、肾动脉血栓形成等。如肾动脉狭窄病变，由于肾动脉狭窄本身造成了肾小球血流量减少，此时血管紧张素Ⅱ对肾小动脉的收缩效应，对维持有效肾小球滤过压和滤过率起着十分重要的作用。在ACEI/ARB降低了血管紧张素Ⅱ的作用后，与入球小动脉相比，出球小动脉扩张更为明显，使肾小球毛细血管压力减少，灌注压显著降低，加之全身血压的下降，使肾小球血流量更为减少，其结果导致肾小球滤过率明显下降，产生急性肾衰竭。当2种或2种以上危险因素同时存在时，ACEI/ARB发生急性肾损伤的风险随之增加。

ACEI/ARB引起的急性肾衰竭，一般为轻至中度，当病人存在双侧肾动脉狭窄、良性肾小动脉硬化症、充血性心力衰竭、多囊肾或原有较严重慢性肾功能不全时可出现严重肾功能减退。血清肌酐浓度一般于用药数天后开始升高，因此，应于ACEI/ARB使用后3~5 d开始检测肾功能，尤其是对 ACEI较为敏感的病人。如血清肌酐浓度短期内升高超过基础值的30%，应予停药，停药后多数肾功能可恢复正常[2,3]。

ACEI/ARB为妊娠期禁用药物，在妊娠期间服用ACEI/ARB可发生致死性的胎儿毒性，包括新生儿急性少尿性肾衰竭，肾脏灌注减低引起宫内羊水减少，致胎肺发育不良、胎儿宫内发育迟缓等，甚至导致宫内死胎或新生儿死亡等严重后果。

（四）ACEI/ARB引起的肾小管功能障碍与高钾血症

血管紧张素Ⅱ和血清钾浓度的升高是刺激醛固酮释放的主要因素。ACEI/ARB减少了血管紧张素的形成或阻断其作用，导致醛固酮分泌减少，继之尿钾排出减少，血钾水平升高；部分患者可同时出现高氯血症性代谢性酸中毒，即Ⅳ型肾小管酸中毒。

ACEI和ARB致高钾血症（血钾浓度>5.5 mmol/L）的发生率约为3.3%。药物对血钾的影响与基础肾功能状态有关，肾功能正常的病人，血钾升高不明显，升高幅度一般低于 0.5 mmol/L。明显高钾血症往往发生于原有肾功能不全、糖尿病或同时使用保钾药物的病人。中重度心功能衰竭病人因体内存在肾脏灌注不降、联合使用ACEI和ARB或与醛固酮拮抗药合用等多种复杂因素，易出现高钾血症。对肾功能不全者，ACEI致血钾升高的作用较ARB明显，在肾功能正常的病人，2类药物间并无明显差别。如果联合用药，则不良反应可能加重。高钾血症的发生也与药物的使用剂量有关，使用低剂量时高钾血症的不良反应较少较轻。

有关血液透析病人使用ACEI/ARB是否存在高钾血症的风险，研究结论并不完全一致。一项251例血液透析病人的前瞻性研究，ACEI或ARB的使用与高钾血症存在一定的相关性，认为血液透析病人ACEI/ARB出现高钾血症主要与残余肾功能排钾能力下降以及占体内总钾排泌主要作用的肠道排钾减少有关[4]。但另2项研究得出相反结论，ACEI/ARB并不增加规律血液透析病人高钾血症的危险性[5,6]。

二、ACEI/ARB肾损害的防治

1、肾小球病变的治疗

对ACEI/ARB引起的肾小球病变的治疗，首先要停用ACEI/ARB类药物，必要时可应用糖皮质激素和免疫抑制剂，也可应用利尿、降压等对症治疗。

2.急性肾衰竭的防治

对于可能发生急性肾衰竭的高危病人，应用ACEI/ARB宜从小剂量开始，并在药物使用后3~5 d开始严密监测肾功能，并视肾功能情况缓慢增加剂量。

对慢性肾功能不全病人，ACEI/ARB较易引起血肌酐和尿素氮升高，但肾衰竭本身不是使用此类药物的绝对禁忌。一般认为，血肌酐<221μmol/L（2.5 mg/dl）时，使用ACEI和ARB是安全的；当血Cr高于221~265.2μmol/L（2.5~3mg/dl）时，建议从小剂量开始，并严密监测肾功能，特别对于有前述易患因素的病人，更要严密观察。如ACEI/ARB使用后血清肌酐升高幅度超过基础值的30%，或肾小球滤过率下降>50%，则需要停药。由于其肾损害的可逆性，通常在停药后肾功能可完全恢复。对于少数应用ACEI后引起的严重急性肾衰竭，停药后肾功能不能马上恢复者，则需按严重急性肾衰竭处理，必要时可考虑进行透析治疗。

3、高钾血症的防治

高钾血症也是慢性肾衰竭病人使用ACEI/ARB的常见不良反应之一，用药后随同肾功能监测血钾水平，如出现轻中度高钾血症，在限制饮食钾的摄入外，可加用排钾利尿药，如呋塞米增加肾小管对钾的排泌，降低血钾水平，必要时使用降钾树脂等降钾药物治疗高钾血症。如出现不可控制的高钾血症，则应停用ACEI或ARB。接受ACEI或ARB治疗的血液透析病人在第1个月内应每周监测血钾水平，稳定后可每月检测1次。

参考文献

[1] Reubi FC.Contrib Nephrol. 1984;43:159-170.

[2] Wang AY,et al. Nephrology (Carlton). 2014;19(10):617-622.

[3] Bakris GL,et al. J Hypertens. 1997;15(10):1181-1185.

[4] Knoll GA,et al. Am J Med. 2002;112(2):110-114.

[5] Han SW,et al. Nephrol Dial Transplant. 2007;22(4):1150-1155.

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