编者按

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与慢性肾脏病（CKD）均为疾病负担沉重的临床常见病，随着研究的深入，人们逐渐发现，二者不仅有大量的共同危险因素，而且在病理生理机制方面也密切相关，这引起了临床工作者对NAFLD相关肾损伤的高度重视。那么，怎样的策略才能解决这一复杂问题？本文中，山西省中西医结合医院周芸教授从NAFLD相关肾损伤的定义变迁、疾病负担和流行病学出发，对NAFLD相关肾损伤的病理生理机制和管理策略进行了深入探讨，多角度介绍相关研究进展，以期为临床决策提供依据。

一、NAFLD相关肾损伤的流行现状

1. NAFLD的诊断

NAFLD在临床实践中是一种排除诊断，缺乏明确的“阳性”诊断标准。主要定义为：①存在肝脂肪变性的证据；②影像学或组织学和没有继发性肝脂肪积累的原因（大量饮酒，使用脂肪生成药物或遗传性疾病）[1]。根据疾病发生发展机制，NAFLD可分为以肝细胞脂肪变性为主要特征的非酒精性脂肪肝（NAFL）和存在除肝细胞脂肪变性之外的炎症和纤维化的非酒精性脂肪肝性肝炎（NASH）[1]。

随着对疾病认识的提高，2020年，国际专家小组建议将NAFLD更名为代谢功能相关脂肪性肝病（MAFLD）。MAFLD的诊断标准：基于肝脏脂肪变性（肝活检组织学、影像学或血液生物标志物检查）同时满足以下三项条件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍。值得注意的是，95%以上的NAFLD患者满足MAFLD诊断标准[2]。

2. NAFLD与CKD疾病负担沉重

NAFLD已成为全球性公共卫生问题，全球总患病率约32.4%，我国患病率高达29.2%，就地域而言，全球以我国NAFLD发病率（59.4/1000人年）最高且患病率增幅最大[3,4]。与此同时，CKD同样是威胁人类健康的主要慢性病之一，全球患病率已高达14.3%[5]，而中国成人患病率为10.8%（2009-2010）[6]，根据第六次全国人口普查，我国CKD患病率为8.2%，患者约8200万（2018-2019）[7]。

3. NAFLD与CKD“如胶似漆”

从临床上来看，CKD与NFALD有共同的代谢异常等危险因素，如糖尿病、高血压、高脂血症等，两者之间密切联系。从流行病学来看，CKD患者合并糖尿病患病率为31.3%，高血压60.5%，高脂血症50.5%[7]；NAFLD患者合并糖尿病患病率为22.51%，高血压39.34%，高脂血症69.16%[8]。

由中国，新加坡，马来西亚，韩国等8个肝病中心参与的一项国际多中心研究（n=529）显示，NAFLD人群中肾功能受损（37.4%）与CKD患病率（4.9%）较高[9]。且无论是否存在潜在混杂疾病如肥胖、高血压和2型糖尿病等，NAFLD均可增加40%的CKD发病风险（HR 1.43，95CI：1.33~1.54）；中度至晚期CKD可增加NAFLD患者的总死亡率风险（CKD 2~3a期：HR 2.31，95%CI：1.70~3.15；CKD 3b~5期：HR 4.83，95%CI：2.40~9.71）[2,3,10]。

总的来说，在临床上，NFALD相关肾损伤具有发病风险较高、认知程度较低、临床预后不良的特点，需要引起重视。

二、NAFLD相关肾损伤的病理生理机制

NAFLD/MAFLD和CKD之间确切的病理生理机制仍然有待进一步研究，可能的病理生理机制包括生物学机制、环境因素、遗传因素等。

生物学机制方面，NAFLD可通过多种途径导致肾损伤[11]，包括①细胞因子（如IL-6、TNF-α、CRP、TGF-B等）释放增加；②JNK和NF-κB通路激活，促进全身炎症反应，促进氧化应激；③RAAS系统成分（源自脂肪细胞）促进促炎因子产生；④人胎球蛋白A产生增加，导致脂联素水平下调，脂联素水平可降低5'-AMP活化蛋白激酶的激活，加重肾损害和胰岛素抵抗；⑤胰岛素抵抗可直接损害肾脏，还可通过促进动脉粥样硬化性血脂异常的形成，间接损害肾脏。

环境因素方面，“肠-肝-肾轴”这一理论[12]受到广泛的关注，一方面，由不平衡饮食导致的高热卡诱发肠道菌群紊乱，增加G-菌、脂多糖、肾毒素、次级胆汁酸水平，促进NAFLD和CKD的发生发展；另一方面，肠道中的短链脂肪酸（SCFAs）如乙酸、丁酸钠和丙酸等物质发挥着提供能量、调节血压的重要功能，同时参与肝脏脂肪生成和糖异生及炎症反应，水平降低可导致肝肾损伤，促使血压升高，进一步损害肾功能。

遗传因素方面，多项不同人群的研究[12-15]表明，携带PNPLA3突变基因型的NAFLD患者（正常体重人群、2型糖尿病绝经后女性、儿童）更易发生肾功能受损，表现为肾小球滤过率（eGFR）下降，尿蛋白水平升高。而更进一步的研究[12-15]表明，PNPLA3基因在肝脏、脂肪组织和肾脏中高表达，其突变可干扰脂质转运，导致肝脏及肾脏脂质沉积。此外，研究显示，NAFLD患者中HSD17B13、TM6SF2、MBOAT7、GCKR等基因多态性与肾脏功能异常相关[12]。

值得注意的是，还有研究提示，NAFLD合并2型糖尿病患者中，慢性高血糖是MAFLD和CKD发生发展的驱动力，作用机制包括肾小球高滤过引起肾小球内高血压、晚期糖基化终末产物形成增加、微炎症及细胞外基质扩张[2]。

三、NAFLD相关肾损伤的管理与治疗

NAFLD相关肾损伤的管理是一种综合性治疗策略，包括生活方式调整、药物治疗、肥胖外科手术等[3,16]。生活方式涵盖低热量饮食，定期体育锻炼，主管因素较强。

2023年发表的关于MAFLD和CKD风险的国际德尔菲共识声明[2]推荐（“U”代表一致同意，即来自26个国家的50名专家100%同意）：①MAFLD和CKD患者应治疗心脏代谢危险因素（U）；②在MAFLD中，使用降压治疗（如果需要）对于降低CKD的风险很重要（U）。

降压治疗通常选择他汀类药物与RAAS抑制剂[2,3,16]；既往研究提示，他汀类药物可显著降低MAFLD相关致命性和非致命性心血管疾病事件风险，对于无须透析的CKD患者，还可降低全因死亡率；而RAAS抑制剂与NAFLD的肝硬化较低相关，同时可能有助于改善CKD患者的蛋白尿和eGFR下降率。

面对NFAFLD相关肾损伤，重点在于建立“糖-肝”共管策略，即同时降低血脂、血糖水平，控制血压并诱导体重减轻[12]。NAFLD与CKD都能获益的潜在新药主要包括黄嘌呤氧化酶抑制剂、肠道菌群药物、降糖药物，主要机制是改善氧化应激、减轻炎症反应和抑制纤维化等。

此外，2024年5月，美国肝病学会官方期刊Hepatology聚焦2型糖尿病合并MAFLD发表了“糖肝共管”的长篇综述[17]，明确提出CKD是2型糖尿病合并MAFLD的不良结局之一，其糖肝共管的“共筛-共诊-共治”模式在阻止发病进程，降低CKD、肝硬化、肝癌、心脑血管等不良事件发生风险方面具有重要意义。

目前涌现在视野内的新药中，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂已在EMPA-REG研究中证实可降低肾病加重风险[18]，在E-LIFT研究中证实可降低肝脂肪含量、改善血清转氨酶水平[19]；胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂在LEADER研究中证实可降低尿蛋白-肌酐比值[20]，在CGH-LiNASH研究中证实可改善肝脏脂肪变性和肝细胞凋亡[21]。

同时，SGLT2抑制剂与GLP-1受体激动剂也得到了相关指南[3,16]的推荐，用于2型糖尿病与CKD或MAFLD共病时治疗。需要注意的是，一旦启动SGLT2抑制剂治疗，即使eGFR低于20 ml/（min·1.73m2），也可继续使用，除非不耐受或启动KRT，在长时间禁食、手术或重大内科疾病（当可能有更大的酮症风险）时，可考虑暂停SGLT2抑制剂；对于GLP-1受体激动剂，应优先选择具有心血管获益的类型。

小结

总的来说，目前尚无针对CKD和NAFLD/MAFLD患者的具体治疗指南。基于NAFLD和CKD有多种共同代谢危险因素，NAFLD和CKD的治疗策略也应当相似，重在改善所有同时存在的肾脏和代谢危险因素。此外，现有研究提示，NAFLD/MAFLD相关肾损伤的发病机制具有多重属性，这意味着在治疗过程中需要不同靶点进行突破，实行多种药物联合治疗以及个体化精准治疗。

专家简介

周芸教授

山西省中西医结合医院

• 医学博士，博士生导师

• 肾脏内科 二级教授 国务院特殊津贴专家

• 山西省中西医结合医院  院长

• 国家级一流本科课程负责人

• 山西省教学名师

• 中国老年医学学会肾脏病学分会常务委员

• 中国研究型医院学会血液净化专业委员会常务委员

• 中国康复医学会肾脏病康复专业委员会常务委员

• 山西省医学会肾脏病学专业委员会候任主委

• 山西省肾内科医疗质量控制中心主任

• 山西省肾脏疾病专科联盟副理事长兼秘书长

• 山西省医师协会副会长

• 山西省医师协会医学人文专委会主任委员

• 山西省医院协会血液净化管理专业委员会副主任委员

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