编者按

第59届澳大利亚和新西兰肾脏病学会科学年会（ANZSN ASM 2024）于2024年8月31日~9月4日在澳大利亚阿德莱德举行。研究人员们带来了肾脏病学领域的新发现和突破性研究。有研究显示，肾脏NEDD4L是一种新的血糖调节因子，可能是未来糖尿病及糖尿病肾病（DN）的治疗新靶点；在DN小鼠中对两种补体过敏毒素C5a受体的双重抑制具有免疫调节作用。本刊邀请浙江大学医学院附属第二医院肾内科马坤岭教授对上述两项研究进行介绍和点评。我们期待这些研究成果能够进一步推动肾脏病学领域的发展，为全球肾脏病患者带来更多的治疗选择和希望。

肾脏NEDD4L是潜在的调节葡萄糖稳态和DN的新型调节因子[1]

RENAL NEDD4L AS A POTENTIAL NEW REGULATOR OF GLUCOSE HOMEOSTASIS AND DIABETIC NEPHROPATHY

目的

探讨NEDD4L作为糖尿病和DN的新型调控因子的价值。

背景

NEDD4L（小鼠NEDD4-2）是一种泛素连接酶，通过促进离子通道和转运蛋白的降解发挥调节作用，从而影响信号传导和生理结果。作者已经证明了NEDD4-2在肾脏中的重要性，在小鼠中其表达基因的缺失会导致慢性肾脏疾病（CKD），这是由于包括ENaC（上皮钠通道）在内的NEDD4-2底物表达升高所致的异常离子运输。CKD最大的危险因素之一就是糖尿病，高达50%的糖尿病患者会发展成DN。而Nedd4-2突变与DN有关，因此研究者假设该基因可能调控该疾病的发展。

方法

检测患有和不患有DN的人类肾活检组织及DN小鼠模型的不同阶段的NEDD4L/NEDD4-2和底物水平。在DN小鼠中构建Nedd4-2的CRISPR基因敲降模型，研究进一步缺乏Nedd4-2是否影响DN。

结果

DN患者的NEDD4L水平显著下调。在DN的小鼠模型中，NEDD4-2的降低和其底物的升高与疾病进展相关。值得注意的是，DN小鼠模型中肾脏Nedd4-2的基因敲降不会加重肾病，但会纠正血糖水平和代谢参数。

结论

肾脏NEDD4L/Nedd4-2是一种新的血糖调节因子。较低水平的该基因可能对DN具有保护作用，可以作为疾病检测/严重程度评估的生物标志物和未来的潜在治疗靶点。

补体C5a受体1和2的双重抑制在DN中作用[2]

DUAL INHIBITION OF COMPLEMENT C5a RECEPTOR 1 AND 2 IN DIABETIC KIDNEY DISEASE

目的

确定补体C5a受体1（C5aR1）和补体C5a受体2（C5aR2）的双重抑制是否对DN小鼠模型具有肾保护作用。

背景

补体过敏毒素C5a是一种强效的炎症介质。作者已经证明，通过基因敲除或药物抑制其受体C5aR1对链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠具有肾保护作用。然而，C5a也能通过另一个受体C5aR2，发出同样效力的信号。神秘的C5aR2被认为是C5aR1的非信号诱饵受体，其在DN中的作用目前尚不清楚。为了确定这两种受体在DN中的作用，研究者在链脲佐菌素诱导的糖尿病C5aR1/C5aR2双敲除(DKO)小鼠中评估肾功能和肾损伤情况。

方法

WT和DKO小鼠每天注射低剂量链脲佐菌素(55 mg/kg)，连续5天以诱导糖尿病，随访10周。收集24 h尿液，测定蛋白尿。采用流式细胞术进行免疫表型分析。使用海马生物分析仪检测线粒体功能。

结果

糖尿病导致WT和DKO小鼠的肾重量、蛋白尿、血糖、糖化血红蛋白、饮水量和尿量均显著增加(P<0.01)。有趣的是，DKO小鼠显示出线粒体耗氧率的整体降低。然而，与非糖尿病DKO小鼠相比，糖尿病DKO小鼠的线粒体最大呼吸量增加(P<0.01)，但在WT小鼠肾脏中没有发现这种增加。此外，与WT相比，非糖尿病DKO小鼠的抗炎FoxP3+调节性T细胞增加(P<0.05)，而糖尿病DKO组无此现象。

结论

尽管C5a受体在DN中的作用尚不清楚，但这两种C5a受体的双重靶向抑制提示其具有免疫调节作用，而不影响肾功能或葡萄糖稳态。

点评

这两项基础研究主要以表观遗传以及与补体系统的交互作用为切入点，针对DN的发病机制进行了初步探索。其中一项研究揭示了NEDD4L/Nedd4-2作为一种新的血糖调节因子，可能在DN的发生中具有潜在的保护作用；另一项研究则表明，两种C5a受体的双重靶向可能在DN的发生中发挥免疫调节作用。上述两项研究对进一步更新DN的发生机制，发现新的潜在药物靶点，具有一定的科学意义和潜在的临床转化应用价值。

专家简介

马坤岭 教授

• 浙江大学医学院附属第二医院肾内科主任
• 英国伦敦大学医学博士，主任医师，教授，博士生导师
• 浙江省预防医学会理事、肾脏病预防与控制专委会主任委员
• 中国药理学会肾脏药理专委会常务委员、中国病理生理学会肾脏病理生理专委会委员、中国生理学会肾脏生理专委会委员
• 中国生物化学与分子生物学会脂质与脂蛋白专业委员会委员
• 中国老年医学会肾脏病学分会常务委员
• 中国初级卫生保健基金会肾脏病防治公益基金专业委员会委员
• 中国医药教育协会临床肾脏病学专委会委员
• 中国非公立医疗机构协会肾脏病透析专业委员会委员
• 中华医学会肾脏病专科分会第10届青年委员
• 国家自然科学基金通讯评议专家，教育部学位论文评审专家，科技部项目评审专家，Cardiovascular Diabetology杂志副主编

主要从事糖脂代谢紊乱介导的靶器官损害机制研究，近年来先后主持国家自然科学基金6项，省部级课题7项，获教育部自然科学奖一等奖、教育部科技进步奖二等奖、中华医学科技奖三等奖、华夏医学科技奖三等奖、浙江省科技进步奖一等奖、江苏省医学科技奖二等奖，江苏省科技进步奖二等奖，南京市科技进步奖二等奖等政府奖励9项。以第一或通讯作者在Hepatology、J Am Soc Nephrol、Cell Death Differ、Cardiovasc Res等国际著名杂志累计发表SCI收录论文48篇。

参考文献：

1.Manning J, et al. RENAL NEDD4L AS A POTENTIAL NEW REGULATOR OF GLUCOSE HOMEOSTASIS AND DIABETIC NEPHROPATHY. Presented at ANZSN ASM 2024.

2.Tan SM, et al. DUAL INHIBITION OF COMPLEMENT C5a RECEPTOR 1 AND 2 IN DIABETIC KIDNEY DISEASE. Presented at ANZSN ASM 2024.