概述：常染色体显性小管间质性肾病（ADTKD）是一类以肾小管间质损害为主要表现的遗传性疾病，发病率为（4~10）：10000，是终末期肾病的原因之一，其主要临床特征包括早期无严重高血压表现、家族史阳性、肾功能缓慢进行性丧失、尿检结果大多正常、无或轻度蛋白尿。此外，部分患者表现为高尿酸血症和早发性痛风，影像学提示肾囊性改变，病理活检通常表现为肾小管萎缩和间质纤维化，肾小球无明显改变。ADTKD是继常染色体显性多囊肾病（ADPKD）和Ⅳ型胶原突变后最常见的单基因肾脏病之一，目前基因检测是首选诊断方式，强调早期诊断、早期干预[1]。

一、发病机制

ADTKD发病机制主要为基因突变，其中涉及的主要突变基因UMOD、MUC1、REN、HNFIB、SEC61A，分别介绍如下[2,3]。

01、ADTKD-UMOD

以往称尿调节素相关性肾病（UAKD）、肾髓质囊性病2型（MCKD2）及家族性少年型高尿酸血症肾病1型（FJHN1），致病基因UMOD，定位于染色体16p12.3，在肾小管初级纤毛中表达，编码尿调节素又称Tamm-Horsfal1蛋白（THP），是正常人尿液中含量最多的蛋白质，由髓襻升支粗段（TAL）上皮细胞特异生成，尿调节素聚合体可以增强TAL上皮细胞的水屏障作用，增加肾脏外髓质钾通道的表达，同时激活NA+-K+-2Cl-转运体。UMOD基因发生突变后，TAL上皮细胞NA+-K+-2Cl-转运体的功能受到抑制，增加近曲小管对尿酸的重吸收，这也可能是部分UMOD突变患者合并高尿酸血症的机制。此外，UMOD突变的异常尿调节素在细胞内质网中堆积，减少肾小管上皮细胞释放野生型尿调节素，造成肾小管上皮细胞损伤、释放各种炎症介质、诱发免疫反应并引起炎性细胞浸润，从而导致进展性肾小管间质纤维化。

02、ADTKD-MUC1

以往称肾髓质囊性病1型（MCKD1），MUC1定位于染色体1q21，编码膜锚定黏蛋白mucin1，是一种广泛分布于远端肾小管的跨膜糖蛋白，具有维持肾小管腔的重要作用。

03、ADTKD-REN

以往称家族性少年型高尿酸血症肾病2型（FJHN2），致病基因为REN，定位于染色体1q32.1，编码肾素（renin）。肾素是一种蛋白酶，可分解血管紧张素为血管紧张素I并调节血管紧张素I的生成。REN突变可能为编码信号肽的外显子I发生突变，导致异常肾素在细胞内沉积，进而引起肾小球入球小动脉上肾素生成细胞凋亡，其临床表现可能与肾素分泌减少引起的肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能亢进相关。

04、ADTKD-HNF1B

以往称青少年起病的成人型糖尿病5型（MODY5）、肾囊肿糖尿病综合征（RCAD）。HNFIB基因定位于染色体17q12，含有9个外显子，编码HNF1B，可调节肾脏、胰腺以及肝脏的多基因表达过程，且HNFIB基因突变影响PKD2和SOCS3的表达，其中PKD2参与肾囊肿的形成，SOCS3与早期糖尿病发生相关，有关HNF1B基因突变导致肾间质纤维化的机制还有待研究。

05、ADTKD-SEC61A

SEC61A1编码α1亚基的运输蛋白SEC61（SEC61α），这是异源三聚体蛋白质-SEC6导电通道的一部分[连同SEC61亚基-β（SEC61β）和SEC61亚基-γ（SEC61γ）]，SEC61是将新合成的分泌蛋白运输到内质网的转座子的一部分，也是将新合成的分泌蛋白运输到内质网的转座子的一部分。

二、临床特点

无论哪个基因突变导致的ADTKD，其临床表现都十分相似，均以肾功能进行性下降和肾小管浓缩功能障碍为主。一般肾脏表现具有以下特征：

（1）无诱因；
（2）多尿，多饮，继发性遗尿，贫血，肾功能进行性下降；
（3）肾萎缩或正常，皮髓质囊肿或无囊肿；
（4）尿常规正常或轻度蛋白尿（浓度<1g/d）；
（5）早期无高血压或轻度高血压。

ADTKD的发病是隐匿的，大多数临床症状都是非特异性的。ADTKD病理表现为间质纤维化、小管萎缩、小管基底膜增厚或变薄、可能出现小管囊样扩张、免疫荧光检查免疫球蛋白和补体阴性。除上述临床表现外，由于尿调蛋白特异性地表达于肾小管髓襻升支粗段，UMOD基因突变时会导致近端小管吸收尿酸增强，患者可伴有高尿酸血症/痛风。

即便如此，ADTKD仍存在部分特征性临床表现。ADTKD疾病严重程度在家庭内部和家庭之间也存在着较大差异，这可能与致病基因突变类型、位点、环境等因素有关。临床上，ADTKD进展为终末期肾病ESRD相对缓慢，且ESRD的发病年龄通常为17~75岁，但也可在儿童时期发生。MUC1、UMOD和REN基因突变患者的症状仅限于肾脏。ADTKD-UMOD通常但不总是发生高尿酸血症和痛风，并且症状可在不同的年龄段出现。ADKTKD-REN表现为轻度低血压、轻微高血钾、贫血、儿童时期的急性肾功能衰竭、青少年时期的高尿酸血症和痛风。贫血可在青少年时期消失，但可能在晚期复发。缓慢进展的CKD是ADTKD-MUC1患者的唯一的临床表现。HNF1B基因突变可导致多种肾外表现[2-4]。

三、诊断及鉴别诊断

01、诊断

根据KDIGO提出的ADTKD诊断标准进行诊断[5]。

（1）ADTKD的疑似诊断标准（符合以下任意一项为疑似诊断）：

a、符合ADTKD临床特点，包括常染色体显性遗传模式；缓慢进展肾功能不全；轻度镜下血尿；伴或不伴轻度蛋白尿；疾病早期无严重高血压；无潜在药物或毒物暴露史；超声检查肾脏体积正常或缩小；由于肾脏浓缩功能降低可引起儿童遗尿、夜尿等。
b、不具有符合ADTKD临床特点的常染色体显性遗传的慢性肾脏病家族史，但是符合以下任何一项：①肾活检符合ADTKD病理改变特点（肾间质纤维化；肾小管萎缩；肾小管基膜增厚或变薄；可能出现肾小管囊样扩张；免疫荧光检查免疫球蛋白和补体均为阴性）；②存在HNF-1β（肝细胞核因子1B）突变引起的肾外症状，如胰腺畸形、泌尿生殖道畸形、肝功能异常，低镁血症及低钾血症等；③具有早发型高尿酸血症和（或）痛风病史。

（2）ADTKD的确诊诊断标准（需同时符合以下2条标准）

a、具有符合ADTKD临床特点的常染色体显性遗传的慢性肾脏病家族史，而且至少有一个家系成员肾活检符合ADTKD的病理改变特点（注意：单纯依靠肾活检不能确诊ADTKD）。
b、患者或家系成员之一基因检测明确ADTKD突变基因。

02、鉴别诊断

（1）常染色体显性多囊肾病：常于青中年时期被发现，多有多囊肾的家族史，致病基因为PKD1和PKD2。肾脏体积显著增大，肾皮质、髓质布满无数大小不等囊肿，常合并多囊肝、腰痛、肾结石、血尿和高血压等症状，根据临床及影像学检查一般不难鉴别。
（2）肾单位肾痨：常发生在儿童时期，患者伴轻度镜下血尿，伴或不伴轻度蛋白尿，不显著的肾脏超声表现，但该病为常染色体隐性遗传，通常父母表型一般正常。NPHP1纯合缺失导致的肾单位肾痨在临床上最为常见。
（3）PAX2突变相关疾病：是一种常染色体显性遗传疾病，临床通常表现肾发育不良、视神经异常和蛋白尿。

四、治疗及预后

01、ADTKD为遗传性疾病，目前治疗手段有限，基因诊断是首选的诊断方式。ADTKD突变基因携带者需要定期进行肾功能及尿常规检查，KIDGO建议每年随访1次。同时应控制其他与肾脏损害相关的危险因素，如高血压、糖尿病、肥胖、高脂血症、吸烟，避免应用肾毒性药物等。

目前ADTKD仍然无法治愈，临床上治疗原则均为支持治疗。由于疾病的早期表现为肾脏萎缩和尿浓缩障碍，因此为减少体液丢失和防止高尿酸血症，需避免使用利尿剂。因为这些药物可能会加重盐的流失、容量负荷的减少和高尿酸血症，也不推荐低盐饮食。建议不用严格控制入量以弥补尿液浓缩缺陷。所有的ADTKD患者都应避免使用非甾体抗炎药，尤其是伴有REN基因突变的患者更应避免使用非甾体抗炎药[2,5]。

不同突变基因导致的ADTKD治疗原则不同，UMOD和MUC1突变携带者主要以定期临床随访为主，不建议早期干预；存在HNF1B、REN、SEC61A突变的儿童建议早期干预，改善其预后，如果患者已经出现肾功能损害，则需依据慢性肾脏病治疗指南进行治疗，进入终末期肾病的患者需给予肾脏替代治疗，肾移植是ADTKD导致ESRD患者的首选替代方案，一般ADTKD不会在肾移植后出现原发疾病的复发。ADTKD患者的生活质量在很大程度上取决于肾脏病的严重程度、是否存在与慢性肾脏病相关的并发症以及是否存在肾外表现。

参考文献：
[1] Devuyst O, Olinger E, Weber S, et al. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease. Nat Rev Dis Primers. 2019;5(1):60. Published 2019 Sep 5.
[2] ?ivná M, Kidd KO, Bare?ová V, H?lková H, Kmoch S, Bleyer AJ Sr. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease: A review. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2022;190(3):309-324.
[3] Econimo L, Schaeffer C, Zeni L, et al. Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease: An Emerging Cause of Genetic CKD. Kidney Int Rep. 2022;7(11):2332-2344. Published 2022 Aug 29.
[4] ?ivná M, Kidd K, Kmoch S, Bleyer AJ. Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease –REN. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., eds.GeneReviews?. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; April 5, 2011.
[5] Eckardt KU, Alper SL, Antignac C, et al. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease: diagnosis, classification, and management--A KDIGO consensus report. Kidney Int. 2015;88(4):676-683.