乙型肝炎病毒相关性肾炎（HBV-GN）是我国常见的继发性肾炎之一，临床表现及病理类型多样，发病机制复杂，诊断及治疗尚存在争议。提高对HBV-GN的认识将为临床诊治提供帮助。四川省医学会第二十四次肾脏病学学术会议在9月26~28日于成都召开，会上兰州大学第二医院肾内科王俭勤教授以“乙肝相关性肾炎的诊治进展”为主题进行报告，旨在为临床提供参考与启示。

HBV-GN的流行病学

全球慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者约占世界人口的5%[1]。随着计划免疫的覆盖，我国HBV感染的发生率显著下降，但我国仍是HBV感染负担最重的国家。HBV-GN的患病率占乙型肝炎患者的23%~65%[1]。既往研究回顾分析9310例肾脏病理资料，其中继发性肾小球肾炎2523例，HBV-GN占10.62%，是较为常见的继发性肾小球肾炎类型之一[2]。HBV-GN的发病机制尚不清晰，目前普遍认为免疫复合物沉积是肾脏损伤的主要发病机制，近年来研究提示免疫损伤、病毒直接损伤及遗传因素也起到一定作用。

HBV-GN临床、病理和诊断

HBV-GN以伴有血尿的大量蛋白尿或肾病综合征为主要表现。成人HBV-GN以19~45岁男性多见，首诊伴肝脏损害患者占46%，临床表现多为肾病综合征，几乎所有病例均有蛋白尿，肝功能损害与肾脏损害不成正比。成人HBV-GN多持续进展，预后不良。儿童HBV-GN通常为无症状HBV携带者，隐匿起病，常为尿检和血清学检查时发现；以肾病综合征为主，亦见肾炎综合征，蛋白尿伴血尿，孤立性蛋白尿或血尿者，蛋白尿较血尿居多，水肿和高血压较轻；有自发缓解倾向；预后相对较好。

HBV-GN常见病理类型有膜性肾病（MN），膜增生性肾小球肾炎（MPGN），局灶节段性肾小球肾炎（FSGS），微小病变性肾病（MCD）等[3]，肾活检仍是诊断HBV-GN的金标准。HBV-GN诊断标准为：（1）血清中HBV抗原阳性；（2）排除其他继发性肾小球肾炎，如狼疮性肾炎、紫癜性肾炎等；（3）肾组织HBV抗原阳性，是诊断HBV-GN最基本的条件（图1）。

图1. HBV-GN病理表现。A轻微至轻度肝脏炎症（H&E染色）；B慢性中度炎症、肝细胞坏死和小淋巴聚集（HE染色）；C肝细胞细胞质中存在HBsAg（黄褐色颗粒）；F免疫组织化学染色表明肾小管中存在HBcAg。

同时，慢性肾脏疾病又是HBV易感人群，既往文献对鉴别HBV-GN与特发性膜性肾病（IMN）合并HBV感染也进行了探索。一项研究纳入50例HBV-MN，56例同期确诊的合并HBV感染的IMN患者作为对照组，研究结果发现，HBV-MN组IgG亚型以IgG1沉积为主，IMN合并HBV感染组以IgG4沉积为主；当HBV相关抗原和PLA2R存在于肾组织时，低水平的血清C3和C4，高强度的肾C1q和IgG1更支持HBV-MN（表1） [4]。

表1. HBV-GN与IMN合并HBV感染临床特点鉴别

然而，肾穿刺活检属于有创性检查，部分患者因禁忌证无法进行，某些地区或基层医院亦尚未开展该项检查，临床上需要可行性较高的无创辅助诊断指标。系列研究发现，血清HBV-DNA复制水平与蛋白尿、肾损伤的发生明显相关。尿液检测包括尿检HBV抗原、HBV-DNA等均有研究证明可为HBV-GN诊治提供指导。尿检HBV-DNA有助于诊断HBV-GN，特异度达98%，且联合血清HBsAg检测时可信度有所增高，表明尿检HBV-DNA也可纳入HBV-GN诊断标准。同时，HBV-GN患者尿液中可检测到９种特异性蛋白质，其中α1-抗胰凝乳蛋白酶、前列腺素D2合酶、血浆铜蓝蛋白、维生素D结合蛋白有助于HBV-GN的诊断。

HBV-GN的治疗

HBV-GN的临床治疗以改善症状体征、缓解肾脏损害进程、降低并发症风险等为主要目的，多需要长期接受针对性治疗。针对本病的治疗须结合患者综合多个方面并实施个体化治疗，综合考虑年龄、合并症、营养状况、肝肾功能、病理分型及分期、血清HBV标志物等，针对性开展抗病毒、免疫抑制剂治疗。HBV倾向于整合到宿主基因组中，并且能够在肝细胞中形成耐药、共价闭合的环状脱氧核糖核酸，因此，HBV感染很难用抗病毒药物永久治愈。

HBV-GN抗病毒治疗前先要识别病毒复制(HBeAg阳性和/或病毒DNA>2000 IU/ml)的患者。建议HBV感染(以HBV-DNA水平> 2000 IU/ml表示)的肾小球肾炎（GN）患者接受核苷类似物治疗。欧洲肝脏研究协会(EASL)临床实践指南建议，基于干扰素（IFN）的方案不应用于HBV-GN治疗；2021版改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南也建议聚乙二醇干扰素方案不应用于治疗复制型HBV感染的GN患者，建议使用核苷类似物治疗HBV-GN，具体药物选择推荐如下[5]：

拉米夫定：价格低廉，且治疗HBV-GN的效果突出，在降低HBV-DNA水平、缓解蛋白尿方面的效果突出。但是，拉米夫定有很高的获得性耐药，不再推荐作为初始治疗。

替比夫定：与拉米夫定相较，该药的耐药风险低且抑制HBV-DNA复制的效果好，该药对肾功能具有一定的保护效果。

恩替卡韦：疗效好、耐药性低的一线抗病毒药物。但伴有高蛋白尿的HBV-GN患者对其反应较低。

除抗病毒治疗外，HBV-GN临床管理也包括免疫抑制剂与糖皮质激素使用，但临床治疗仍然存在争议。糖皮质激素可以缓解尿蛋白，但可能导致HBV复制和爆发性肝炎。免疫抑制剂在HBV-GN患者连续使用超12个月是HBV再激活的主要独立危险因素。单一激素给药应用于HBV-GN的效果欠佳，且易出现肝损害情况。一些临床研究结果显示，钙调磷酸酶制剂可以用于肾小球和其他自身免疫性疾病合并存在HBV感染的患者[6]。与恩替卡韦单药治疗相比，他克莫司和恩替卡韦联合治疗可显著改善血清白蛋白水平，而不会增加HBV再激活的风险[6]。2021版KDIGO肾小球疾病管理临床实践指南对HBV-GN的激素及免疫抑制剂治疗进行了如下推荐[5]：环磷酰胺或利妥昔单抗，可能加速HBV复制，应避免在未经治疗的复制型HBV感染GN患者中使用；在通过核苷类似物治疗获得持续的病毒学缓解之前，应避免在感染HBV和抗PLA2R抗体介导的MN患者中使用利妥昔单抗和环磷酰胺；血浆置换可用于伴有冷球蛋白血症性血管炎的患者；由于肾脏疾病自发缓解的可能性很大，因此HBV感染和MN的儿童应保守治疗，不应进行免疫抑制。此外，中医中药可被推荐用于HBV-GN的临床治疗，包括茵陈五苓散、五苓散、柴胡疏肝散等药物。

总结

HBV-GN是较为常见的继发性肾小球疾病，常见病理类型有：MN，MPGN，FSGS，MCD，肾活检仍是诊断HBV-GN的金标准。核苷类似物对HBV相关肾炎病毒复制、肾功能保护具有良好作用；血浆置换可用于伴有冷球蛋白血症性血管炎的患者；激素和免疫抑制剂在HBV相关肾炎中的应用目前仍然存在争议；环磷酰胺或利妥昔单抗可能加速HBV复制，核苷类似物治疗获得持续的病毒学缓解之前，应避免用于感染HBV和抗PLA2R抗体介导的MN的患者；钙调磷酸酶制剂可以安全地用于肾小球和其他自身免疫性疾病合并存在HBV感染的患者。HBV感染和MN的儿童应保守治疗，不应进行免疫抑制治疗。

专家简介

王俭勤 教授
兰州大学第二医院
医学博士，教授/主任医师，博士生导师
中华医学会肾脏病学分会委员
中国医师协会肾脏内科医师分会副会长
中国研究型医院学会肾病专业委员会副主任委员
中华预防医学会肾脏病预防与控制专业委员会常委
《临床肾脏病杂志》副主编
甘肃省肾脏病学分会主委
甘肃省肾病质量控制中心主任
近年来，获省科技奖进步二等奖3项，三等奖6项，发表文章100余篇
获国家自然科学基金资助5项，省部级项目10项

参考文献：
1.Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018; 3(6) : 383-403
2.J Cent South Univ (Med Sci). 2022; 47 (5) : 546-554.
3.Am J Nephrol. 2004 Mar-Apr; 24 (2) : 198-211
4.Sci Rep. 2021; 11(1): 18407.
5.Kidney Int. 2021 Oct; 100(4S): S1-S276
6.Ann Palliat Med. 2022; 11 (5) : 1762 -1773.