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WCN 2025 | 中国学者研究揭示肾结石与脂代谢紊乱的遗传关联

肾医线 发表时间：2025-02-17 13:46:32

编者按：2025年国际肾脏病学会（ISN）世界肾脏病学大会（WCN 2025）于印度新德里盛大召开。作为全球肾脏病领域极具影响力的学术盛会，此次大会吸引了世界各地的顶尖专家、学者齐聚一堂，共同探讨肾脏健康领域的前沿研究与未来发展趋势。大会期间，无锡市人民医院Wei-yi Pu与其国际合作团队分享了一项关于肾结石与血脂代谢异常之间关系的重要研究成果（WCN25-3480）。


代谢组与基因组双维度破解肾结石风险

肾结石作为一种常见的泌尿系统疾病，已被证实与心血管代谢紊乱存在关联。然而，关于代谢异常对肾结石风险的具体影响，目前研究尚有限。因此，研究团队利用英国生物样本库（UKBB）中的大量代谢组学和基因分型数据，对这一问题进行了深入探究。
研究选取了UKBB中186 362名具有代谢组学数据的参与者，通过线性回归分析，考察了肾结石患病率与多种因素（包括合并症、估算肾小球滤过率[eGFR]、性别、年龄、吸烟、体力活动、饮酒以及大致的脂质摄入）之间的关系。此外，研究还进行了全基因组关联研究（GWAS），以探讨肾结石、体重指数（BMI）、血清高密度脂蛋白（HDL）、甘油三酯（TG）以及动脉粥样硬化指数[AIP，即log10(TG/HDL)]等表型之间的遗传关联。随后，利用孟德尔随机化（MR）分析寻找潜在的因果关系，并通过连锁不平衡得分回归（LDSC）进一步分析表型之间的遗传相关性。
研究发现：
  • 代谢组异常特征：肾结石患者存在63种显著异常的代谢物，主要集中于高密度脂蛋白（HDL）与极低密度脂蛋白（VLDL）亚类（图1）。经多变量调整后，31种代谢物仍与肾结石强相关，其中HDL胆固醇水平降低（β=-0.04，95%CI [-0.06, -0.03]，P<0.001）和VLDL甘油三酯（TG）升高（β=0.07，95%CI [0.03, 0.11]，P=0.02）尤为突出（图2）。

  • 遗传机制关联：GWAS发现多个与肾结石、BMI及HDL相关的SNP位点（图3）；MR分析进一步证实BMI与HDL对肾结石风险的显著影响（β=-0.02，95%CI[-0.04, -0.01]，P<0.001），但在调整BMI后，肾结石与HDL之间的关联不再显著。遗传相关性分析结果表明，HDL和肾结石之间存在显著的相关性（rg=-0.13, P=0.003），但当调整BMI后，这种相关性消失（rg=-0.05，P=0.26）。同时，AIP比值与调整BMI后的肾结石也显著相关（rg=0.13，P=0.001）（图4，图5）。

肥胖相关基因或成干预新靶点

这项研究首次从代谢组与基因组层面揭示了肾结石患者的脂质代谢失衡特征，包括VLDL水平升高、HDL水平降低；强调了肥胖相关的遗传变异在介导血浆代谢组谱和肾结石共病关系中的作用。
尽管成果显著，团队亦指出研究存在潜在混杂因素干扰，需进一步临床验证。
此外，未来应在临床研究中进一步探究TG/HDL比值作为肾结石风险的生物标志物的作用，并通过机制研究明确脂代谢异常如何直接促进结石形成，从而为靶向肥胖相关通路的干预策略以预防肾结石提供新思路。

图1. 单变量结果显示63个与肾结石显著相关的代谢物


图2. 多变量调整后，31种代谢物与肾结石强相关


图3. 来自UKBB的KS GWAS显示多个峰值，表明存在的与肾结石显著相关的遗传位点


图4. 遗传相关分析显示，TG/HDL比值与BMI调整后的肾结石、TG与肾结石病存在显著相关性。肾结石病与HDL的关系是由BMI介导的


图5. MR分析结果显示HDL、AIP、TG与KS显著相关

来源：Pu, Wei-yi et al. WCN25-3480 DYSREGULATION OF THE PLASMA METABOLOME PROFILE IN KIDNEY STONE FORMERS. Kidney International Reports, Volume 10, Issue 2, S758 - S759.

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