编者按：Felzartamab是一种全人源单克隆抗体，能高亲和力结合CD38，并主要通过抗体依赖性细胞毒性作用和吞噬作用耗竭CD38+抗体产生细胞，如浆细胞和浆母细胞。在2025年国际肾脏病协会（ISN）世界肾脏病学大会（WCN2025）上，有三项关于Felzartamab的研究公布结果，其中两项研究分别探讨了Felzartamab治疗IgA肾病（IgAN）患者中的疗效和安全性以及其在IgAN中疗效及持久性的分子机制，第三项研究则探讨了Felzartamab在原发性膜性肾病（PMN）中的疗效生物标志物和保护性免疫力保持方面的特性。

Felzartamab治疗IgAN的2a期IGNAZ研究的最终结果[1]

2a期IGNAZ研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估Felzartamab对比安慰剂（PBO）在IgAN患者中的疗效与安全性。

研究纳入年龄在18~80岁之间，经活检确诊为IgAN，蛋白尿≥1.0 g/d（日本患者≥0.5克/天），估算肾小球滤过率（eGFR）≥30毫升/分钟/1.73平方米，且使用肾素-血管紧张素抑制剂≥3个月的患者，在第一部分按1:1:1:1随机分为安慰剂组（n=12）或Felzartamab的三个治疗组之一：15天内给予2剂（M1组；n=12）、2个月内给予5剂（M2组；n=11）、5个月内给予9剂（M3组；n=13）。在第二部分，6例日本患者接受开放标签的M3方案治疗。

患者中67%为男性，平均年龄41.6岁，尿蛋白肌酐比（UPCR）为1.7g/g，eGFR为74.6 ml/（min·1.73m2）。在第一部分，48例患者中有40例完成治疗。与安慰剂相比，Felzartamab治疗使UPCR迅速且具有临床意义的显著降低，M3组效果最为明显（图1A）。与安慰剂组相比，Felzartamab各治疗组的平均eGFR下降幅度较小（图1B）。在Felzartamab各治疗组中，IgA水平迅速且持久降低（末次给药后持续19个月）；IgG水平在6~9个月后恢复。第二部分研究的疗效与第一部分的M3组相似。治疗期间出现的不良事件（AE）通常为1级或2级，且与剂量无关。最常见的治疗相关AE为输液相关反应（IRR），通常发生在首次给药时。有1例与治疗相关的严重IRR不良事件。5例患者因IRR/超敏反应停用Felzartamab。Felzartamab各治疗组的感染发生率相似，均为1级或2级，且不严重。



图1. Felzartamab各治疗组的UPCR及eGFR的变化
（引自大会官网摘要：WCN-844）

总体而言，Felzartamab耐受性良好，与安慰剂相比，可持续减少蛋白尿，并减缓eGFR的下降，这表明其对IgAN患者具有潜在的疾病改善作用。有必要对Felzartamab在肾功能丧失高风险患者中展开研究。

Felzartamab通过靶向CD38+浆细胞和浆母细胞（IgAN的上游驱动因素）持久降低疾病相关生物标志物[2]
IgAN由抗体分泌细胞（ASC）产生的半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）和抗Gd-IgA1自身抗体驱动，导致免疫复合物沉积，进而引发肾脏损伤。为了解Felzartamab在IgAN中疗效及持久性的分子机制，收集IgNAZ试验受试者在基线、治疗期间及随访时的全血和血清样本。采用流式细胞术评估免疫细胞，用比浊法检测多克隆免疫球蛋白，通过电化学发光免疫分析法（ECLIA）检测Gd-IgA1并进行评估。

结果显示，Felzartamab诱导Gd-IgA1和总IgA迅速且持久地减少。在5个月内接受9剂治疗的患者，其首次给药后至少15个月内Gd-IgA1水平持续降低。治疗开始后的24个月内观察到IgA有类似程度的降低。IgG的降低幅度不大（<20%），并在12个月时回升至基线水平。与安慰剂组相比，Felzartamab治疗组在治疗期间循环浆母细胞减少。治疗未对早期或记忆B细胞亚群以及生存因子产生影响。同时观察到对其他CD38+细胞类型的免疫调节作用。


图2. Gd-IgA1和总IgA自基线的变化百分比
（引自大会官网摘要：WCN-318）

研究得出结论：Felzartamab靶向并清除IgAN的上游细胞驱动因素，从而迅速减少主要疾病相关生物标志物。在停药后，该作用依然维持，同时还保留了体液免疫。这些观察结果与其他适应证的情况一致，支持Felzartamab在免疫介导疾病中具有改善疾病的潜力。

Felzartamab通过选择性耗竭CD38+浆细胞和浆母细胞降低抗磷脂酶A2受体抗体水平[3]

在高风险原发性膜性肾病（PMN）患者的研究中，Felzartamab显著降低了抗磷脂酶A2受体（aPLA2R）水平，并伴随尿蛋白/肌酐比值（UPCR）和血清白蛋白的改善。为了进一步明确Felzartamab在疗效生物标志物和保护性免疫力保持方面的特性，研究人员分析了在M-PLACE（NCT04145440）和NewPLACE（NCT04733040）试验中前瞻性收集的样本，主要包括对aPLA2R（酶联免疫吸附试验，ELISA）、总免疫球蛋白G（IgG，浊度法）、抗破伤风类毒素（TT，ELISA）和B细胞亚群（流式细胞术）进行生物标志物分析。

结果显示，Felzartamab在基线水平<150 RU/ml和>150 RU/ml的患者中降低aPLA2R的水平相当（表1）。在M-PLACE（9次输注）和NewPLACE（5次或2次输注）试验中，均观察到6个月时aPLA2R降低呈剂量依赖性。Felzartamab治疗后1周，可检测的CD38+浆母细胞计数减少。治疗对其他B细胞亚群无影响，因为总B细胞、初始B细胞和记忆B细胞的绝对计数未发生变化。总IgG在治疗期间下降，但在研究结束时恢复到高于基线水平。抗TT滴度在治疗期间下降，但水平保持在保护阈值（0.1 IU/ml）以上。

表1. M-Place和NewPlace试验中关键生物标志物的中位基线值及百分比变化

（引自大会官网摘要：WCN-843）

研究得出结论：Felzartamab选择性耗竭CD38+浆母细胞和浆细胞，降低致病性aPLA2R的水平，其降低程度大于保护性抗TT滴度和总IgG，且呈剂量依赖性并持久。与常规免疫抑制治疗相比，使用Felzartamab治疗PMN表明了一种高效且选择性的治疗理念，同时保留了疫苗反应。

来源：
1.Patel, Uptal et al. WCN25-844 FELZARTAMAB FOR IgA NEPHROPATHY: FINAL RESULTS OF THE IGNAZ STUDY. Kidney International Reports, Volume 10, Issue 2, S185.
2.Kivman, Lisa et al. WCN25-318 FELZARTAMAB DURABLY REDUCES DISEASE RELEVANT BIOMARKERS THROUGH TARGETING OF CD38+ PLASMA CELLS AND PLASMABLASTS, THE UPSTREAM DRIVERS OF IgA NEPHROPATHY (IgAN). Kidney International Reports, Volume 10, Issue 2, S173 - S174.
3.Flesher, Donna et al. WCN25-843 FELZARTAMAB REDUCES aPLA2R Ab BY SELECTIVELY DEPLETING CD38+ PLASMA CELLS AND PLASMABLASTS, THE MAIN PATHOGENIC CELLULAR DRIVERS OF DISEASE IN PRIMARY MEMBRANOUS NEPHROPATHY (PMN). Kidney International Reports, Volume 10, Issue 2, S184 - S185.